Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Блокаторы периферических a-адренорецепторов

Перспективными препаратами для лечения артериальной гипертонии являются блокаторы a-адренорецепторов.

Фентоламин (регитин) блокирует пресинаптические a-адренорецепторы, нарушая обратный захват норадреналина и уменьшая адренергические сосудосуживающие влияния, что вызывает расширение главным образом мелких кровеносных сосудов — артериол и прекапилляров. Поскольку гипотензивное действие фентоламина кратковременно, его применяют только при гипертонических кризах. Гипотензивное действие препарата сопровождается повышением сердечного выброса (вследствие прямого стимулирующего влияния на сердце), усилением моторики желудочно-кишечного тракта и секреции желез желудка. Препарат плохо переносится при длительном лечении. Его используют с дифференциально-диагностической целью при феохромоцитоме со стойкой гипертонией. Внутривенное введение 1 мл 0,5% раствора фентоламина при феохромоцитоме вызывает снижение АД через 2-5 мин на 35/20 мм рт.ст. с восстановлением его через 15-20 мин.

Противопоказания: ИБС, стенокардия, нарушения мозгового кровообращения, выраженная сердечная недостаточность.

Празозин (минипресс, пратсиол) — селективный антагонист постсинаптических a-адренорецепторов. Гипотензивный эффект празозина не сопровождается повышением активности ренина. Рефлекторная тахикардия выражена в небольшой степени в основном только при первом приеме препарата. Празозин расширяет венозное русло, уменьшает преднагрузку, а также понижает системное сосудистое сопротивление, поэтому можно использовать этот препарат и при застойной сердечной недостаточности. Празозин не влияет существенно на функцию почек и электролитный метаболизм, поэтому его можно принимать при почечной недостаточности. Гипотензивный эффект препарата увеличивается при комбинации с тиазидными диуретиками.

Фармакокинетика. Празозин по-разному абсорбируется у больных в зависимости от приема пищи и других индивидуальных особенностей. Биодоступность равна 60%. Период его полувыведения равен 3 ч, однако гипотензивный эффект, как и у других гипотензивных препаратов, не связан с уровнем препарата в плазме и продолжается значительно дольше. Начинает действовать через 1/2-3 ч после приема внутрь. Празозин энергично метаболизируется; 90% его экскретируется с калом, 10% — с мочой и только 5% — в неизмененном виде. Клиренс равен 10 л/ч. Объем распределения — 0,5 л/кг, с белком связывается 94% препарата. Имеется активный метаболит празозина, обладающий гипотензивным действием и способностью накапливаться в организме.

Форма выпуска: таблетки по 0,001г (1 мг) и 0,005г (5 мг).

Препарат назначают, начиная с небольших доз (0,5-1 мг) во избежание побочных эффектов (тахикардия, гипотензия), связанных с первым приемом. Доза постепенно увеличивается до 3-20 мг в день (в 2-3 приема). Полный гипотензивный эффект наблюдается через 4-6 нед. Поддерживающая доза в среднем составляет 5-7,5 мг в сутки.

Побочное действие: постуральная гипотензия, головокружение, слабость, усталость, головная боль. В незначительной степени выражены сонливость, сухость во рту, импотенция. В целом препарат переносится хорошо.

Обладает значительным гиполипидемическим свойством. Можно применять при артериальной гипертонии с нарушенной функцией почек.

Доксазозин (кардура). Относится к сильнодействующим антагонистам a1-адренорецепторов, структурно близок к празозину и теразозину. Блокада a1-адренорецепторов периферических сосудов приводит к вазодилатации. Снижение периферического сосудистого сопротивления вызывает снижение среднего артериального давления как в покое, так и при физической нагрузке. При этом не наблюдается увеличение ЧСС и сердечного выброса. Поскольку a1-адренорецепторы представлены в простате, мочевом пузыре, наблюдается снижение сопротивления мочетоку. Доксазозин вызывает снижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, незначительное увеличение ЛВП. Это показано у пациентов с гиперлипидемией и артериальной гипертензией, курильщиков, пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Механизм антиатерогенного действия доксазозина обусловлен подавлением окисления липопротеидов низкой плотности гидроксиметаболитами препарата.

У больных сахарным диабетом доксазозин клинически значимо не влияет на углеводный метаболизм. Уровень норадреналина не менялся или слегка повышался при лечении доксазозином, а уровень адреналина, ренина, допамина и серотонина оставался прежним.

Фармакокинетика. Биодоступность доксазозина составляет 62-69%, пик концентрации в крови наблюдается через 1.7-3.6 ч после приема внутрь. Препарат подвергается в организме О-деметилированию и гидроксилированию и метаболиты выводятся с фекалиями, а небольшая часть препарата в неизмененном виде с мочой и фекалиями. Конечный период полуэлиминации колеблется от 16 до 22 ч и на него не влияет возраст, состояние функции почек, доза.

Доза и применение. Применяют в дозе от 1 до 16 мг один раз в сутки, причем “эффект первой дозы” не выражен. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании использовали для длительного лечения (в течение 4 лет) доксазозин 2 мг/сут, хлорталидон 15 мг/сутки, ацебутолол 400 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, эналаприл 5 мг/сут. Результаты лечения показали, что все препараты оказывают достоверный эффект в сравнении с плацебо. Больших различий во влиянии на АДд не отмечено, а АДс снижалось лучше при применении ацебутола и хлорталидона, чем доксазозина. При приеме доксазозина качество жизни больных мало отличалось от таковой при приеме других препаратов. Сравнительная эффективность доксазозина и ингибиторов АПФ у больных с мягкой и умеренной гипертонией примерно одинакова, гидрохлортиазид в дозе 12,5 до 100 мг/сут так же эффективен, как доксазозин в дозе 1-15 мг/сут. Однако хлорталидон в дозе 25 мг больше снижает артериальное давление, чем доксазозин в дозе 2 мг/сут. При комбинированной терапии у резистентных больных результативность доксазозина повышается при сочетании с нифедипином, атенололом, каптоприлом, эналаприлом и хлорталидоном .

Имеются данные о благоприятном влиянии доксазозина на фибринолиз и описаны антиагрегационные свойства препарата.

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, головная боль.

Урапидил (эбрантил) относится к препаратам, блокирующим постсинаптические a1-адренорецепторы, благодаря чему снижается периферическое сопротивление. Кроме того, эбрантил регулирует центральный механизм поддержания сосудистого тонуса и обладает слабым b-адреноблокирующим действием. Частота сердечных сокращений, сердечный выброс при его приеме не меняются. Низкий сердечный выброс может повышаться за счет снижения сосудистого сопротивления. Ортостатических явлений, как правило, урапидил не вызывает. В отличие от селективного a1-адреноблокатора празозина, эбрантил блокирует вазоконстрикцию, вызванную a2-адренорецепторами, и не вызывает рефлекторной тахикардии, обусловленной вазодилатацией.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 30%, период полуэлиминации — 4-5 ч, максимальная концентрация в крови достигается к 4 ч, общий клиренс препарата — 0,13 л/кг.ч. Препарат быстро и хорошо распределяется в тканях. Проникает через плацентарный барьер, поэтому его не рекомендуют назначать беременным. Эбрантил активно метаболизируется с образованием 3 основных метаболитов, один из них обладает гипотензивной активностью. При длительном применении препарата отмечено удлинение периода полуэлиминации. У больных с хронической почечной недостаточностью период полуэлиминации увеличивается в 2-3 раза, а при циррозе печени — в 3-10 раз.

Назначают препарат больным артериальной гипертензией в капсулах 1-2 раза в день. Дозы индивидуальны и колеблются от 30 до 180 мг/сут. Обсуждается вопрос о назначении его больным с легочной гипертонией и обструктивными легочными заболеваниями, а также при сердечной недостаточности.

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, тяжесть в голове.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Блокаторы периферических a-адренорецепторов

Перспективными препаратами для лечения артериальной гипертонии являются блокаторы a-адренорецепторов.

Фентоламин (регитин) блокирует пресинаптические a-адренорецепторы, нарушая обратный захват норадреналина и уменьшая адренергические сосудосуживающие влияния, что вызывает расширение главным образом мелких кровеносных сосудов — артериол и прекапилляров. Поскольку гипотензивное действие фентоламина кратковременно, его применяют только при гипертонических кризах. Гипотензивное действие препарата сопровождается повышением сердечного выброса (вследствие прямого стимулирующего влияния на сердце), усилением моторики желудочно-кишечного тракта и секреции желез желудка. Препарат плохо переносится при длительном лечении. Его используют с дифференциально-диагностической целью при феохромоцитоме со стойкой гипертонией. Внутривенное введение 1 мл 0,5% раствора фентоламина при феохромоцитоме вызывает снижение АД через 2-5 мин на 35/20 мм рт.ст. с восстановлением его через 15-20 мин.

Противопоказания: ИБС, стенокардия, нарушения мозгового кровообращения, выраженная сердечная недостаточность.

Празозин (минипресс, пратсиол) — селективный антагонист постсинаптических a-адренорецепторов. Гипотензивный эффект празозина не сопровождается повышением активности ренина. Рефлекторная тахикардия выражена в небольшой степени в основном только при первом приеме препарата. Празозин расширяет венозное русло, уменьшает преднагрузку, а также понижает системное сосудистое сопротивление, поэтому можно использовать этот препарат и при застойной сердечной недостаточности. Празозин не влияет существенно на функцию почек и электролитный метаболизм, поэтому его можно принимать при почечной недостаточности. Гипотензивный эффект препарата увеличивается при комбинации с тиазидными диуретиками.

Фармакокинетика. Празозин по-разному абсорбируется у больных в зависимости от приема пищи и других индивидуальных особенностей. Биодоступность равна 60%. Период его полувыведения равен 3 ч, однако гипотензивный эффект, как и у других гипотензивных препаратов, не связан с уровнем препарата в плазме и продолжается значительно дольше. Начинает действовать через 1/2-3 ч после приема внутрь. Празозин энергично метаболизируется; 90% его экскретируется с калом, 10% — с мочой и только 5% — в неизмененном виде. Клиренс равен 10 л/ч. Объем распределения — 0,5 л/кг, с белком связывается 94% препарата. Имеется активный метаболит празозина, обладающий гипотензивным действием и способностью накапливаться в организме.

Форма выпуска: таблетки по 0,001г (1 мг) и 0,005г (5 мг).

Препарат назначают, начиная с небольших доз (0,5-1 мг) во избежание побочных эффектов (тахикардия, гипотензия), связанных с первым приемом. Доза постепенно увеличивается до 3-20 мг в день (в 2-3 приема). Полный гипотензивный эффект наблюдается через 4-6 нед. Поддерживающая доза в среднем составляет 5-7,5 мг в сутки.

Побочное действие: постуральная гипотензия, головокружение, слабость, усталость, головная боль. В незначительной степени выражены сонливость, сухость во рту, импотенция. В целом препарат переносится хорошо.

Обладает значительным гиполипидемическим свойством. Можно применять при артериальной гипертонии с нарушенной функцией почек.

Доксазозин (кардура). Относится к сильнодействующим антагонистам a1-адренорецепторов, структурно близок к празозину и теразозину. Блокада a1-адренорецепторов периферических сосудов приводит к вазодилатации. Снижение периферического сосудистого сопротивления вызывает снижение среднего артериального давления как в покое, так и при физической нагрузке. При этом не наблюдается увеличение ЧСС и сердечного выброса. Поскольку a1-адренорецепторы представлены в простате, мочевом пузыре, наблюдается снижение сопротивления мочетоку. Доксазозин вызывает снижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, незначительное увеличение ЛВП. Это показано у пациентов с гиперлипидемией и артериальной гипертензией, курильщиков, пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Механизм антиатерогенного действия доксазозина обусловлен подавлением окисления липопротеидов низкой плотности гидроксиметаболитами препарата.

У больных сахарным диабетом доксазозин клинически значимо не влияет на углеводный метаболизм. Уровень норадреналина не менялся или слегка повышался при лечении доксазозином, а уровень адреналина, ренина, допамина и серотонина оставался прежним.

Фармакокинетика. Биодоступность доксазозина составляет 62-69%, пик концентрации в крови наблюдается через 1.7-3.6 ч после приема внутрь. Препарат подвергается в организме О-деметилированию и гидроксилированию и метаболиты выводятся с фекалиями, а небольшая часть препарата в неизмененном виде с мочой и фекалиями. Конечный период полуэлиминации колеблется от 16 до 22 ч и на него не влияет возраст, состояние функции почек, доза.

Доза и применение. Применяют в дозе от 1 до 16 мг один раз в сутки, причем “эффект первой дозы” не выражен. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании использовали для длительного лечения (в течение 4 лет) доксазозин 2 мг/сут, хлорталидон 15 мг/сутки, ацебутолол 400 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, эналаприл 5 мг/сут. Результаты лечения показали, что все препараты оказывают достоверный эффект в сравнении с плацебо. Больших различий во влиянии на АДд не отмечено, а АДс снижалось лучше при применении ацебутола и хлорталидона, чем доксазозина. При приеме доксазозина качество жизни больных мало отличалось от таковой при приеме других препаратов. Сравнительная эффективность доксазозина и ингибиторов АПФ у больных с мягкой и умеренной гипертонией примерно одинакова, гидрохлортиазид в дозе 12,5 до 100 мг/сут так же эффективен, как доксазозин в дозе 1-15 мг/сут. Однако хлорталидон в дозе 25 мг больше снижает артериальное давление, чем доксазозин в дозе 2 мг/сут. При комбинированной терапии у резистентных больных результативность доксазозина повышается при сочетании с нифедипином, атенололом, каптоприлом, эналаприлом и хлорталидоном .

Имеются данные о благоприятном влиянии доксазозина на фибринолиз и описаны антиагрегационные свойства препарата.

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, головная боль.

Урапидил (эбрантил) относится к препаратам, блокирующим постсинаптические a1-адренорецепторы, благодаря чему снижается периферическое сопротивление. Кроме того, эбрантил регулирует центральный механизм поддержания сосудистого тонуса и обладает слабым b-адреноблокирующим действием. Частота сердечных сокращений, сердечный выброс при его приеме не меняются. Низкий сердечный выброс может повышаться за счет снижения сосудистого сопротивления. Ортостатических явлений, как правило, урапидил не вызывает. В отличие от селективного a1-адреноблокатора празозина, эбрантил блокирует вазоконстрикцию, вызванную a2-адренорецепторами, и не вызывает рефлекторной тахикардии, обусловленной вазодилатацией.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 30%, период полуэлиминации — 4-5 ч, максимальная концентрация в крови достигается к 4 ч, общий клиренс препарата — 0,13 л/кг.ч. Препарат быстро и хорошо распределяется в тканях. Проникает через плацентарный барьер, поэтому его не рекомендуют назначать беременным. Эбрантил активно метаболизируется с образованием 3 основных метаболитов, один из них обладает гипотензивной активностью. При длительном применении препарата отмечено удлинение периода полуэлиминации. У больных с хронической почечной недостаточностью период полуэлиминации увеличивается в 2-3 раза, а при циррозе печени — в 3-10 раз.

Назначают препарат больным артериальной гипертензией в капсулах 1-2 раза в день. Дозы индивидуальны и колеблются от 30 до 180 мг/сут. Обсуждается вопрос о назначении его больным с легочной гипертонией и обструктивными легочными заболеваниями, а также при сердечной недостаточности.

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, тяжесть в голове.