Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Лекарственные средства центрального механизма действия

Метилдопа (допегит, альдомет) обладает гипотензивным свойством благодаря влиянию на ЦНС, где метилдопа освобождает a-метилнорэпинефрин (ложный медиатор) из адренергических нейронов и стимулирует центральные a-адренорецепторы, тормозя таким образом симпатическую импульсацию из сосудодвигательного центра ЦНС. АД снижается в основном за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Метилдопа вызывает урежение сердцебиений и оказывает небольшое действие на сердечный выброс. Почечный кровоток сохраняется или даже увеличивается, экскреция натрия и воды уменьшается. Содержание ренина в крови обычно падает, однако снижение АД не зависит от исходного уровня ренина. Ортостатическая гипотензия после приема метилдопы выражена мало.

Фармакокинетика. После приема внутрь абсорбируется около 50% препарата. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжается 24-48 ч. При курсовом лечении гипотензивный эффект часто наступает на 2- 5-й день. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде. Имеются данные о том, что допегит может угнетать метаболизирующую функцию печени.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г.

Препарат назначают внутрь по 250-3000 мг/сут (чаще по 750-1500 мг/сут) 3-4 раза в сутки, можно принимать и однократно (на ночь). Обычно начинают лечение с дозы 0,25-0,5 г в день. Дозу увеличивают постепенно через каждые 2-3 сут на 250-500 мг. Препарат может накапливаться в организме. Его гипотензивный эффект увеличивается при комбинированном применении с диуретиками. Поскольку метилдопа не ухудшает почечный кровоток и редко вызывает постуральную гипотензию, препарат можно применять при почечной недостаточности и заболеваниях церебральных сосудов. При почечной недостаточности рекомендуется принимать меньшие дозы препарата. При длительном применении через 1-1,5 мес может развиться привыкание, и гипотензивный эффект уменьшается.

При взаимодействии допегита с трициклическими антидепрессантами и симпатомиметическими аминами может произойти повышение артериального давления. При применении вместе с галоперидолом и солями лития резко возрастает токсичность этих препаратов.

Побочное действие. Метилдопа может давать ряд побочных эффектов, в основе которых лежат аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитическая анемия, острый гепатит, хронические повреждения печени. Кроме того, препарат вызывает побочные эффекты, характерные для всех адреноблокаторов, действующих на ЦНС: сонливость, сухость во рту, ортостатическую гипотензию, галакторею, импотенцию.

Противопоказания: острый гепатит, цирроз печени, феохромоцитома, беременность.

Клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан) отличается от метилдопы по структуре молекулы, но обладает аналогичными свойствами: действует преимущественно на центральную симпатическую иннервацию, имеет тот же по силе гипотензивный эффект и вызывает подобные, но менее выраженные, побочные реакции.

Как агонист a-адренергических рецепторов клонидин понижает АД через стимуляцию постсинаптических a-адренорецепторов вазомоторного центра мозга. Снижение симпатической импульсации приводит к урежению сердцебиений, уменьшению сердечного выброса и периферического сопротивления. Поскольку рефлекс барорецепторов не затронут, постуральная гипотензия, как правило, не возникает. Почечный кровоток не изменяется, секреция ренина обычно снижается. При исходно повышенном уровне ренина его снижение в некоторых случаях вызывает немедленную реакцию со стороны АД.

Как агонист a-адренорецепторов клонидин действует на периферические пресинаптические a-адренорецепторы, ингибирует высвобождение норадреналина и вызывает снижение уровня катехоламинов в плазме. Клонидин, как и другие адренергические блокаторы, задерживает натрий и жидкость в организме, поэтому его желательно комбинировать с диуретиками.

Фармакокинетика. Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Пик его концентрации в плазме достигается через 3-5 ч. Период полувыведения препарата составляет 12-16 ч. Продолжительность его действия колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками в основном в виде метаболитов.

Форма выпуска: таблетки по 0,75 и 0,15 мг, ампулы по 1 мл 0,01% раствора (0,1 мг).

Препарат назначают внутрь по 0,075-0,15 мг 2-4 раза в день, его максимальная суточная доза — 2,5 мг. У пожилых больных дозы должны быть уменьшены. Внутримышечно или подкожно клонидин вводят по 0,5-1 мл 0,01% раствора. Гипотензивный эффект наступает при приеме внутрь через 30-60 мин; при внутривенном введении 0,5-1 мл 0,01% раствора ( в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия) — через 3-6 мин; максимум действия наступает через 25 мин и продолжается 2-8 ч. Иногда принимают 1 таблетку клонидина под язык для купирования гипертонического криза.

При внезапном прекращении лечения клонидином нередко возникает синдром отмены: повышение АД, тахикардия, потливость, беспокойство. Поэтому отменять препарат нужно постепенно, уменьшая дозировку.

Тяжелые побочные реакции возникают при сочетании клонидина с трициклическими антидепрессантами, особенно с дезипрамином, который приводит к подъему артериального давления. Механизм этого взаимодействия не известен.

Рациональность комбинации клофелина и b-адреноблокаторов проблематична. Описаны случаи усиления брадикардии, синдрома отмены и резкого падения артериального давления при совместном применении этих препаратов. Клонидин не следует сочетать с метилдопа (допегит, альдомет). Поскольку оба препарата оказывают сходное действие на центральную нервную систему (возникновение галлюцинаций, ночных кошмаров, бессонницы), эти эффекты усиливаются при одновременном применении препаратов.

Резерпин и гуанетидин истощают запасы катехоламинов в симпатических нервах и в результате угнетают гипотензивный эффект клонидина. Блокаторы a-адренорецепторов (фентоламин, толазолин, феноксибензамин) являются антагонистами гипотензивного действия клонидина, в то время как сосудорасширяющие препараты усиливают его.

В высоких дозах клофелин потенцирует центральные эффекты алкоголя, седативных средств и депрессантов центральной нервной системы. В комбинации с сердечными гликозидами он усиливает атриовентрикулярную блокаду.

Побочные действия при лечении клонидином те же, что и при применении всех адреноблокаторов, действующих на ЦНС, особенно часто — сухость во рту.

Противопоказания. Клонидин противопоказан при тяжелом атеросклерозе артерий головного мозга, депрессии, выраженной сердечной недостаточности (задержка натрия), алкоголизме. Относительно противопоказан он лицам, чьи профессии требуют быстрой психической и физической реакции.

Гуанфацин (эстулик) относится к препаратам, преимущественно стимулирующим центральные a-адренорецепторы, чем и объясняется падение периферического сопротивления и в меньшей степени сердечного выброса. Гуанфацин умеренно стимулирует периферические a-адренорецепторы, что в определенной степени предупреждает развитие ортостатической гипотензии. Гуанфацин более эффективен, чем метилдопа, хотя побочные явления при его применении встречаются чаще. Препарат дает хороший эффект при монотерапии (в 90% случаев). При необходимости его можно сочетать с диуретиками, b-адреноблокаторами, вазодилататорами. Гуанфацин не влияет на углеводный обмен, безопасен для больных с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика. Гуанфацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в центральных структурах мозга — через 4 ч, что совпадает с максимумом действия препарата. T1/2 гуанфацина составляет 17- 24 ч, поэтому его можно принимать 1-2 раза в сутки. Это удобно для амбулаторного лечения. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4-е сутки от начала приема препарата. После его отмены АД возвращается к исходному уровню через 2-4 дня. С мочой выводится 80% препарата и около 20% — с фекалиями.

Гуанфацин назначают обычно в дозе 2-4 мг/сут, хотя она может быть увеличена до 6 мг/сут. Принимают препарат либо в два приема, либо на ночь.

Побочное действие: сухость во рту и сонливость. Изредка возникают брадикардия, головокружение, потливость, аллергические реакции и очень редко — ортостатические явления. При длительном лечении частота побочных эффектов существенно снижается.

Противопоказаний к применению препарата нет. Его следует назначать с осторожностью больным с атриовентрикулярной блокадой II-III степени, тяжелой цереброваскулярной и коронарной недостаточностью, при беременности и лактации, хотя явных влияний гуанфацина на плод и новорожденных не выявлено. Кроме того, препарат уменьшает скорость реакции у водителей автомашин.

Моксонидин (цинт) относится к новому классу гипотензивных средств — селективным агонистам имидазолиновых рецепторов. Механизм действия обусловлен снижением активности симпато-адреналовой системы, заключающейся в снижении норадреналина в плазме крови на 34% и уменьшении периферического сопротивления, а также в уменьшении активности ренина плазмы на 23%.

Фармакокинетика. После перорального введения моксонидин всасывается приблизительно на 90 %, не метабролизируется при первом прохождении и поэтому обладает высокой биодоступностью. Пик уровня моксонидина в плазме достигается через 30-180 мин после приема таблетки с пленочным покрытием. Связывание моксонидина с белками человеческой плазмы составляет лишь около 7%.

Моксонидин и его метаболиты выводятся почти исключительно почками. Свыше 90% введенной дозы выводится через почки в течение первых 48 ч после введения, тогда как лишь 1% — с фекальными массами. Почечная экскреция неизмененного моксонидина составляет около 75%. Т1/2 составляет 2,2-2,3 ч. Метаболизируется 10-20 % моксонидина, главным образом до 4,5 — дегидромоксонидина и за счет раскрытия имидазолинового кольца — до гуанидинового производного. 4,5-дегидромоксонидин обладает только 10% гипотензивного действия моксонидина, а гуанидиновое производное — менее чем 1%. Несмотря на короткий период полужизни, разовое введение моксонидина обеспечивает контроль АД в течение 24 ч.

Взаимодействие с другими лекарствами. Одновременный прием других гипотензивных агентов усиливает антигипертензивный эффект цинта. Цинт может усиливать действие алкоголя, седативных препаратов и снотворных. Торазолин (прискол) может дозозависимо ослабить или нейтрализовать действие цинта.

Показания. Эссенциальная гипертония.

Применяют по 0,2 и 0,4 мг 1 раз в сутки.

Противопоказания. Цинт не следует назначать больным с любым из следующих заболеваний:

	синдромом слабости синусового узла;
	нарушением синоатриального и предсердно-желудочкового проведения 2-й и 3-й степени;
	брадикардией покоя с частотой сердечных сокращений ниже 50 уд/мин;
	злокачественными аритмиями;
	сердечной недостаточностью III стадии;
	тяжелой коронарной недостаточностью;
	нестабильной стенокардией;
	тяжелым заболеванием печени;
	выраженным нарушением функции почек (СКФ<30 мл/мин, креатинин сыворотки>1,8 мг/дл);
	ангионевротическим отеком.

Побочные эффекты. Вначале часто сообщается о сухости во рту, утомляемости и головных болях, иногда о головокружении, нарушениях сна и ощущении слабости в ногах.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Лекарственные средства центрального механизма действия

Метилдопа (допегит, альдомет) обладает гипотензивным свойством благодаря влиянию на ЦНС, где метилдопа освобождает a-метилнорэпинефрин (ложный медиатор) из адренергических нейронов и стимулирует центральные a-адренорецепторы, тормозя таким образом симпатическую импульсацию из сосудодвигательного центра ЦНС. АД снижается в основном за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Метилдопа вызывает урежение сердцебиений и оказывает небольшое действие на сердечный выброс. Почечный кровоток сохраняется или даже увеличивается, экскреция натрия и воды уменьшается. Содержание ренина в крови обычно падает, однако снижение АД не зависит от исходного уровня ренина. Ортостатическая гипотензия после приема метилдопы выражена мало.

Фармакокинетика. После приема внутрь абсорбируется около 50% препарата. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжается 24-48 ч. При курсовом лечении гипотензивный эффект часто наступает на 2- 5-й день. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде. Имеются данные о том, что допегит может угнетать метаболизирующую функцию печени.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г.

Препарат назначают внутрь по 250-3000 мг/сут (чаще по 750-1500 мг/сут) 3-4 раза в сутки, можно принимать и однократно (на ночь). Обычно начинают лечение с дозы 0,25-0,5 г в день. Дозу увеличивают постепенно через каждые 2-3 сут на 250-500 мг. Препарат может накапливаться в организме. Его гипотензивный эффект увеличивается при комбинированном применении с диуретиками. Поскольку метилдопа не ухудшает почечный кровоток и редко вызывает постуральную гипотензию, препарат можно применять при почечной недостаточности и заболеваниях церебральных сосудов. При почечной недостаточности рекомендуется принимать меньшие дозы препарата. При длительном применении через 1-1,5 мес может развиться привыкание, и гипотензивный эффект уменьшается.

При взаимодействии допегита с трициклическими антидепрессантами и симпатомиметическими аминами может произойти повышение артериального давления. При применении вместе с галоперидолом и солями лития резко возрастает токсичность этих препаратов.

Побочное действие. Метилдопа может давать ряд побочных эффектов, в основе которых лежат аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитическая анемия, острый гепатит, хронические повреждения печени. Кроме того, препарат вызывает побочные эффекты, характерные для всех адреноблокаторов, действующих на ЦНС: сонливость, сухость во рту, ортостатическую гипотензию, галакторею, импотенцию.

Противопоказания: острый гепатит, цирроз печени, феохромоцитома, беременность.

Клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан) отличается от метилдопы по структуре молекулы, но обладает аналогичными свойствами: действует преимущественно на центральную симпатическую иннервацию, имеет тот же по силе гипотензивный эффект и вызывает подобные, но менее выраженные, побочные реакции.

Как агонист a-адренергических рецепторов клонидин понижает АД через стимуляцию постсинаптических a-адренорецепторов вазомоторного центра мозга. Снижение симпатической импульсации приводит к урежению сердцебиений, уменьшению сердечного выброса и периферического сопротивления. Поскольку рефлекс барорецепторов не затронут, постуральная гипотензия, как правило, не возникает. Почечный кровоток не изменяется, секреция ренина обычно снижается. При исходно повышенном уровне ренина его снижение в некоторых случаях вызывает немедленную реакцию со стороны АД.

Как агонист a-адренорецепторов клонидин действует на периферические пресинаптические a-адренорецепторы, ингибирует высвобождение норадреналина и вызывает снижение уровня катехоламинов в плазме. Клонидин, как и другие адренергические блокаторы, задерживает натрий и жидкость в организме, поэтому его желательно комбинировать с диуретиками.

Фармакокинетика. Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Пик его концентрации в плазме достигается через 3-5 ч. Период полувыведения препарата составляет 12-16 ч. Продолжительность его действия колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками в основном в виде метаболитов.

Форма выпуска: таблетки по 0,75 и 0,15 мг, ампулы по 1 мл 0,01% раствора (0,1 мг).

Препарат назначают внутрь по 0,075-0,15 мг 2-4 раза в день, его максимальная суточная доза — 2,5 мг. У пожилых больных дозы должны быть уменьшены. Внутримышечно или подкожно клонидин вводят по 0,5-1 мл 0,01% раствора. Гипотензивный эффект наступает при приеме внутрь через 30-60 мин; при внутривенном введении 0,5-1 мл 0,01% раствора ( в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия) — через 3-6 мин; максимум действия наступает через 25 мин и продолжается 2-8 ч. Иногда принимают 1 таблетку клонидина под язык для купирования гипертонического криза.

При внезапном прекращении лечения клонидином нередко возникает синдром отмены: повышение АД, тахикардия, потливость, беспокойство. Поэтому отменять препарат нужно постепенно, уменьшая дозировку.

Тяжелые побочные реакции возникают при сочетании клонидина с трициклическими антидепрессантами, особенно с дезипрамином, который приводит к подъему артериального давления. Механизм этого взаимодействия не известен.

Рациональность комбинации клофелина и b-адреноблокаторов проблематична. Описаны случаи усиления брадикардии, синдрома отмены и резкого падения артериального давления при совместном применении этих препаратов. Клонидин не следует сочетать с метилдопа (допегит, альдомет). Поскольку оба препарата оказывают сходное действие на центральную нервную систему (возникновение галлюцинаций, ночных кошмаров, бессонницы), эти эффекты усиливаются при одновременном применении препаратов.

Резерпин и гуанетидин истощают запасы катехоламинов в симпатических нервах и в результате угнетают гипотензивный эффект клонидина. Блокаторы a-адренорецепторов (фентоламин, толазолин, феноксибензамин) являются антагонистами гипотензивного действия клонидина, в то время как сосудорасширяющие препараты усиливают его.

В высоких дозах клофелин потенцирует центральные эффекты алкоголя, седативных средств и депрессантов центральной нервной системы. В комбинации с сердечными гликозидами он усиливает атриовентрикулярную блокаду.

Побочные действия при лечении клонидином те же, что и при применении всех адреноблокаторов, действующих на ЦНС, особенно часто — сухость во рту.

Противопоказания. Клонидин противопоказан при тяжелом атеросклерозе артерий головного мозга, депрессии, выраженной сердечной недостаточности (задержка натрия), алкоголизме. Относительно противопоказан он лицам, чьи профессии требуют быстрой психической и физической реакции.

Гуанфацин (эстулик) относится к препаратам, преимущественно стимулирующим центральные a-адренорецепторы, чем и объясняется падение периферического сопротивления и в меньшей степени сердечного выброса. Гуанфацин умеренно стимулирует периферические a-адренорецепторы, что в определенной степени предупреждает развитие ортостатической гипотензии. Гуанфацин более эффективен, чем метилдопа, хотя побочные явления при его применении встречаются чаще. Препарат дает хороший эффект при монотерапии (в 90% случаев). При необходимости его можно сочетать с диуретиками, b-адреноблокаторами, вазодилататорами. Гуанфацин не влияет на углеводный обмен, безопасен для больных с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика. Гуанфацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в центральных структурах мозга — через 4 ч, что совпадает с максимумом действия препарата. T1/2 гуанфацина составляет 17- 24 ч, поэтому его можно принимать 1-2 раза в сутки. Это удобно для амбулаторного лечения. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4-е сутки от начала приема препарата. После его отмены АД возвращается к исходному уровню через 2-4 дня. С мочой выводится 80% препарата и около 20% — с фекалиями.

Гуанфацин назначают обычно в дозе 2-4 мг/сут, хотя она может быть увеличена до 6 мг/сут. Принимают препарат либо в два приема, либо на ночь.

Побочное действие: сухость во рту и сонливость. Изредка возникают брадикардия, головокружение, потливость, аллергические реакции и очень редко — ортостатические явления. При длительном лечении частота побочных эффектов существенно снижается.

Противопоказаний к применению препарата нет. Его следует назначать с осторожностью больным с атриовентрикулярной блокадой II-III степени, тяжелой цереброваскулярной и коронарной недостаточностью, при беременности и лактации, хотя явных влияний гуанфацина на плод и новорожденных не выявлено. Кроме того, препарат уменьшает скорость реакции у водителей автомашин.

Моксонидин (цинт) относится к новому классу гипотензивных средств — селективным агонистам имидазолиновых рецепторов. Механизм действия обусловлен снижением активности симпато-адреналовой системы, заключающейся в снижении норадреналина в плазме крови на 34% и уменьшении периферического сопротивления, а также в уменьшении активности ренина плазмы на 23%.

Фармакокинетика. После перорального введения моксонидин всасывается приблизительно на 90 %, не метабролизируется при первом прохождении и поэтому обладает высокой биодоступностью. Пик уровня моксонидина в плазме достигается через 30-180 мин после приема таблетки с пленочным покрытием. Связывание моксонидина с белками человеческой плазмы составляет лишь около 7%.

Моксонидин и его метаболиты выводятся почти исключительно почками. Свыше 90% введенной дозы выводится через почки в течение первых 48 ч после введения, тогда как лишь 1% — с фекальными массами. Почечная экскреция неизмененного моксонидина составляет около 75%. Т1/2 составляет 2,2-2,3 ч. Метаболизируется 10-20 % моксонидина, главным образом до 4,5 — дегидромоксонидина и за счет раскрытия имидазолинового кольца — до гуанидинового производного. 4,5-дегидромоксонидин обладает только 10% гипотензивного действия моксонидина, а гуанидиновое производное — менее чем 1%. Несмотря на короткий период полужизни, разовое введение моксонидина обеспечивает контроль АД в течение 24 ч.

Взаимодействие с другими лекарствами. Одновременный прием других гипотензивных агентов усиливает антигипертензивный эффект цинта. Цинт может усиливать действие алкоголя, седативных препаратов и снотворных. Торазолин (прискол) может дозозависимо ослабить или нейтрализовать действие цинта.

Показания. Эссенциальная гипертония.

Применяют по 0,2 и 0,4 мг 1 раз в сутки.

Противопоказания. Цинт не следует назначать больным с любым из следующих заболеваний:

	синдромом слабости синусового узла;
	нарушением синоатриального и предсердно-желудочкового проведения 2-й и 3-й степени;
	брадикардией покоя с частотой сердечных сокращений ниже 50 уд/мин;
	злокачественными аритмиями;
	сердечной недостаточностью III стадии;
	тяжелой коронарной недостаточностью;
	нестабильной стенокардией;
	тяжелым заболеванием печени;
	выраженным нарушением функции почек (СКФ<30 мл/мин, креатинин сыворотки>1,8 мг/дл);
	ангионевротическим отеком.

Побочные эффекты. Вначале часто сообщается о сухости во рту, утомляемости и головных болях, иногда о головокружении, нарушениях сна и ощущении слабости в ногах.