Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Препараты, действующие внутри нейрона

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне адренергических волокон, т.е. действуют пресинаптически. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют. К симпатолитикам относятся резерпин, гуанетидин, орнид и другие препараты.

Резерпин (рауседил, серпазил) — алкалоид из раувольфии — препятствует депонированию норадреналина в везикулах, что приводит к разрушению его цитоплазматической моноаминоксидазой. Гипотензивное действие резерпина преимущественно определяется его периферическими эффектами, однако определенную роль играет способность резерпина истощать и центральное депо катехоламинов. Вследствие этого резерпин оказывает угнетающее влияние на ЦНС; в результате появляются сонливость и депрессия. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме и уменьшает частоту сердечных сокращений.

Гипотензивный эффект при применении резерпина внутрь развивается постепенно в течение нескольких недель, после внутривенного введения препарата — в течение 2-4 ч. Резерпин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Другие показатели его фармакокинетики изучены недостаточно.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 (0,1 мг) и 0,00025 (0,25 мг), рауседил — также в ампулах по 1 мл 0,1% и 0,25% раствора.

Больным гипертонической болезнью вначале назначают по 0,25 мг резерпина 2-4 раза в сутки. После достижения гипотензивного эффекта через 10-14 дней дозу можно уменьшить. При отсутствии эффекта в течение 2 нед препарат следует отменить. При комбинации резерпина с диуретиками усиливается гипотензивный эффект, особенно снижается диастолическое давление. Возможно появление невыраженной постуральной гипотензии. Необходимо иметь в виду, что по мере увеличения дозы препарата добавочный гипотензивный эффект снижается. Парентерально (медленно внутривенно или внутримышечно) вводят 0,5-2,5 мг рауседила для купирования гипертонических кризов.

Существуют комбинированные препараты. Адельфан содержит резерпин и гидралазин, в адельфане-эзидрексе, кроме того, содержится дихлортиазид, а в адельфане эзидрексе K — также хлорид калия. В состав трирезида входят резерпин, дигидралазин, гидрохлортиазид, хлорид калия. При применении комбинированных препаратов обычно наблюдается плавное снижение АД.

Побочное действие резерпина: при применении больших доз возможно появление гиперемии слизистой оболочки глаз, кожной сыпи, сухости во рту, болей в желудке, диареи, брадикардии, головокружений, тошноты, рвоты. При длительном лечении могут быть явления паркинсонизма. У лиц с бронхиальной обструкцией могут возникать острые явления бронхоспазма.

Раунатин (раувазан) представляет собой композицию алкалоидов корней раувольфии.

Гипотензивное действие его обусловлено, главным образом, наличием резерпина. В меньшей степени, чем у резерпина, у раунатина выражено влияние на ЦНС. Гипотензивный эффект наступает на 10-14-й день приема препарата.

Форма выпуска: таблетки по 0,002 (2 мг).

Назначают по 2-4 мг препарата 1-3 раза в день. Его гипотензивный эффект усиливается при комбинации с диуретиками. Раунатин обычно не вызывает побочных явлений.

Противопоказания. Применение препаратов раувольфии противопоказано при тяжелой сердечной недостаточности, брадикардии, нефросклерозе, выраженном церебральном атеросклерозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсии, паркинсонизме, депрессии.

Гуанетидина сульфат (октадин, изобарин, санотензин, исмелин) нарушает процесс высвобождения норадреналина и препятствует обратному захвату норадреналина адренергическими окончаниями. В отличие от резерпина гуанетидин плохо растворим в липидах, поэтому не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает центрального действия. Первоначально гуанетидин снижает сердечный выброс, а при длительном лечении наблюдается снижение периферического сопротивления с уменьшением венозного возврата крови к сердцу. Препарат вызывает постуральную гипотензию из-за гравитационного депонирования крови в конечностях, так как компенсаторная вазоконстрикция, опосредованная симпатической нервной системой, блокирована. Постуральная гипотензия — наиболее частое побочное действие при лечении гуанетидином. Почечный кровоток и клубочковая фильтрация часто немного понижаются. Секреция почками ренина не уменьшается. Как и резерпин, препарат вызывает задержку в организме натрия и воды. Гипотензивный эффект наступает через 4-7 сут. Вследствие кумуляции препарата гипотензивный эффект может сохраняться в течение 1-2 нед после отмены гуанетидина.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата составляет 50%. Период полувыведения его около 5 сут. Приблизительно половина принятого препарата экскретируется в неизмененном виде (в основном почками), оставшаяся часть — в виде метаболитов.

Для достижения постоянной концентрации препарата в плазме требуется около 15 сут. Поскольку препарат постепенно кумулируется в организме, изменение дозы гуанетидина должно проводиться с интервалом в 2 нед.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг.

Гуанетидин назначают вначале по 12,5 мг 1 раз в день. Дозу его увеличивают постепенно на 12,5 мг на прием. Для лечения “мягкой” гипертонии применяют препарат в дозе не более 50 мг/сут. При этом не возникает побочных явлений. У пожилых людей дозы должны быть меньшими. Гуанетидин используется чаще для лечения выраженной гипертензии.

Противопоказания: гуанетидин противопоказан при резко выраженном атеросклерозе, остром нарушении мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, выраженной почечной недостаточности, феохромоцитоме.

Взаимодействие гуанетидина с родственными соединениями. Взаимодействие лекарственных средств с препаратами, действующими внутри нейрона, имеет особое клиническое значение. Наиболее изучено взаимодействие с такими препаратами, как гуанетидин, бетанидин и дебризохин.

Для реализации эффекта этих препаратов нужно, чтобы они были доставлены к адренергическим нейронам. Это осуществляется с помощью активного транспортного механизма, который участвует и в транспортировке норадреналина. Гуанетидин блокирует этот механизм, а также истощает запасы норадреналина, приводя к снижению тонуса симпатической нервной системы и снижению АД. Если же транспортный механизм заблокирован другими средствами, то гуанетидин и родственные ему соединения не могут проникать в нейрон и оказывать гипотензивное действие.

Свойствами блокировать транспортный механизм обладают трициклические антидепрессанты (амитриптилин, азафен, имипрамин), доксепин, хлорпромазин (аминазин), пизотифен, мазиндол, тиазидные диуретики. Поэтому они ослабляют действие гуанетидина и родственных ему соединений (бетанидин, гуанадрел, гуанабез, гуанаклор).

Трициклические антидепрессанты (имипрамин и амитриптилин) по изложенным выше причинам назначать совместно с гипотензивными средствами, действующими внутри нейрона, небезопасно. Поэтому лечение больных, страдающих артериальной гипертонией и депрессией, представляет трудную задачу.

Для получения нужного гипотензивного эффекта дозы симпатолитиков на фоне трициклических антидепрессантов необходимо было бы увеличивать во много раз, например, гуанетидина с 75 мг до 300 мг. Прекращение приема антидепрессанта в такой ситуации может вызвать значительное снижение артериального давления.

Антагонистом гипотензивного эффекта гуанетидина является хлорпромазин (аминазин), который при парентеральной монотерапии может сам вызывать резкое падение артериального давления.

Амфетамин (фенамин) и родственные соединения (эфедрин, меридил), применяемые на фоне лечения гуанетидином, могут быть причиной возникновения тяжелой гипертензии. Кроме того, при использовании этих сочетаний увеличивается риск развития сердечных аритмий. Поэтому применять указанные препараты одновременно не следует.

Нежелательное взаимодействие препаратов этой группы может реализоваться в случае од#новременного их использования со средствами против кашля и простуды, в состав которых входят симпатомиметические средства.

Частота ортостатической гипотонии увеличивается при сочетанном применении симпатолитиков и алкоголя, вазодилататоров и хинидина.

Гипотензивный эффект гуанетидина может увеличиваться под влиянием барбитуратов, галотана и других ингаляционных анестетиков, а также некоторых анальгетиков. Гуанетидин усиливает действие курареподобных средств и кокаина. Однако кокаин в свою очередь выступает в роли частичного антагониста гипотензивного действия гуанетидина.

При сочетании препаратов раувольфии с гуанетидином (и его производными) чаще возникают ортостатическая гипотония, брадикардия и депрессии. Имеются сведения о развитии тяжелой артериальной гипертонии в результате применения a-адреномиметических средств прямого действия (норадреналина, фенилэфрина) на фоне терапии резерпином. Этот эффект объясняют повышенной чувствительностью больных к симпатомиметикам, развившейся вследствие истощения запасов катехоламинов в адренергических нейронах.

Добавление к резерпину b-адреноблокаторов может приводить к усилению брадикардии.

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имизин, фторацизин), аминазин и эфедрин конкурентно блокируют захват гуанетидина нервными окончаниями и, таким образом, являются его антагонистами.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Препараты, действующие внутри нейрона

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне адренергических волокон, т.е. действуют пресинаптически. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют. К симпатолитикам относятся резерпин, гуанетидин, орнид и другие препараты.

Резерпин (рауседил, серпазил) — алкалоид из раувольфии — препятствует депонированию норадреналина в везикулах, что приводит к разрушению его цитоплазматической моноаминоксидазой. Гипотензивное действие резерпина преимущественно определяется его периферическими эффектами, однако определенную роль играет способность резерпина истощать и центральное депо катехоламинов. Вследствие этого резерпин оказывает угнетающее влияние на ЦНС; в результате появляются сонливость и депрессия. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме и уменьшает частоту сердечных сокращений.

Гипотензивный эффект при применении резерпина внутрь развивается постепенно в течение нескольких недель, после внутривенного введения препарата — в течение 2-4 ч. Резерпин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Другие показатели его фармакокинетики изучены недостаточно.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 (0,1 мг) и 0,00025 (0,25 мг), рауседил — также в ампулах по 1 мл 0,1% и 0,25% раствора.

Больным гипертонической болезнью вначале назначают по 0,25 мг резерпина 2-4 раза в сутки. После достижения гипотензивного эффекта через 10-14 дней дозу можно уменьшить. При отсутствии эффекта в течение 2 нед препарат следует отменить. При комбинации резерпина с диуретиками усиливается гипотензивный эффект, особенно снижается диастолическое давление. Возможно появление невыраженной постуральной гипотензии. Необходимо иметь в виду, что по мере увеличения дозы препарата добавочный гипотензивный эффект снижается. Парентерально (медленно внутривенно или внутримышечно) вводят 0,5-2,5 мг рауседила для купирования гипертонических кризов.

Существуют комбинированные препараты. Адельфан содержит резерпин и гидралазин, в адельфане-эзидрексе, кроме того, содержится дихлортиазид, а в адельфане эзидрексе K — также хлорид калия. В состав трирезида входят резерпин, дигидралазин, гидрохлортиазид, хлорид калия. При применении комбинированных препаратов обычно наблюдается плавное снижение АД.

Побочное действие резерпина: при применении больших доз возможно появление гиперемии слизистой оболочки глаз, кожной сыпи, сухости во рту, болей в желудке, диареи, брадикардии, головокружений, тошноты, рвоты. При длительном лечении могут быть явления паркинсонизма. У лиц с бронхиальной обструкцией могут возникать острые явления бронхоспазма.

Раунатин (раувазан) представляет собой композицию алкалоидов корней раувольфии.

Гипотензивное действие его обусловлено, главным образом, наличием резерпина. В меньшей степени, чем у резерпина, у раунатина выражено влияние на ЦНС. Гипотензивный эффект наступает на 10-14-й день приема препарата.

Форма выпуска: таблетки по 0,002 (2 мг).

Назначают по 2-4 мг препарата 1-3 раза в день. Его гипотензивный эффект усиливается при комбинации с диуретиками. Раунатин обычно не вызывает побочных явлений.

Противопоказания. Применение препаратов раувольфии противопоказано при тяжелой сердечной недостаточности, брадикардии, нефросклерозе, выраженном церебральном атеросклерозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсии, паркинсонизме, депрессии.

Гуанетидина сульфат (октадин, изобарин, санотензин, исмелин) нарушает процесс высвобождения норадреналина и препятствует обратному захвату норадреналина адренергическими окончаниями. В отличие от резерпина гуанетидин плохо растворим в липидах, поэтому не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает центрального действия. Первоначально гуанетидин снижает сердечный выброс, а при длительном лечении наблюдается снижение периферического сопротивления с уменьшением венозного возврата крови к сердцу. Препарат вызывает постуральную гипотензию из-за гравитационного депонирования крови в конечностях, так как компенсаторная вазоконстрикция, опосредованная симпатической нервной системой, блокирована. Постуральная гипотензия — наиболее частое побочное действие при лечении гуанетидином. Почечный кровоток и клубочковая фильтрация часто немного понижаются. Секреция почками ренина не уменьшается. Как и резерпин, препарат вызывает задержку в организме натрия и воды. Гипотензивный эффект наступает через 4-7 сут. Вследствие кумуляции препарата гипотензивный эффект может сохраняться в течение 1-2 нед после отмены гуанетидина.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата составляет 50%. Период полувыведения его около 5 сут. Приблизительно половина принятого препарата экскретируется в неизмененном виде (в основном почками), оставшаяся часть — в виде метаболитов.

Для достижения постоянной концентрации препарата в плазме требуется около 15 сут. Поскольку препарат постепенно кумулируется в организме, изменение дозы гуанетидина должно проводиться с интервалом в 2 нед.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг.

Гуанетидин назначают вначале по 12,5 мг 1 раз в день. Дозу его увеличивают постепенно на 12,5 мг на прием. Для лечения “мягкой” гипертонии применяют препарат в дозе не более 50 мг/сут. При этом не возникает побочных явлений. У пожилых людей дозы должны быть меньшими. Гуанетидин используется чаще для лечения выраженной гипертензии.

Противопоказания: гуанетидин противопоказан при резко выраженном атеросклерозе, остром нарушении мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, выраженной почечной недостаточности, феохромоцитоме.

Взаимодействие гуанетидина с родственными соединениями. Взаимодействие лекарственных средств с препаратами, действующими внутри нейрона, имеет особое клиническое значение. Наиболее изучено взаимодействие с такими препаратами, как гуанетидин, бетанидин и дебризохин.

Для реализации эффекта этих препаратов нужно, чтобы они были доставлены к адренергическим нейронам. Это осуществляется с помощью активного транспортного механизма, который участвует и в транспортировке норадреналина. Гуанетидин блокирует этот механизм, а также истощает запасы норадреналина, приводя к снижению тонуса симпатической нервной системы и снижению АД. Если же транспортный механизм заблокирован другими средствами, то гуанетидин и родственные ему соединения не могут проникать в нейрон и оказывать гипотензивное действие.

Свойствами блокировать транспортный механизм обладают трициклические антидепрессанты (амитриптилин, азафен, имипрамин), доксепин, хлорпромазин (аминазин), пизотифен, мазиндол, тиазидные диуретики. Поэтому они ослабляют действие гуанетидина и родственных ему соединений (бетанидин, гуанадрел, гуанабез, гуанаклор).

Трициклические антидепрессанты (имипрамин и амитриптилин) по изложенным выше причинам назначать совместно с гипотензивными средствами, действующими внутри нейрона, небезопасно. Поэтому лечение больных, страдающих артериальной гипертонией и депрессией, представляет трудную задачу.

Для получения нужного гипотензивного эффекта дозы симпатолитиков на фоне трициклических антидепрессантов необходимо было бы увеличивать во много раз, например, гуанетидина с 75 мг до 300 мг. Прекращение приема антидепрессанта в такой ситуации может вызвать значительное снижение артериального давления.

Антагонистом гипотензивного эффекта гуанетидина является хлорпромазин (аминазин), который при парентеральной монотерапии может сам вызывать резкое падение артериального давления.

Амфетамин (фенамин) и родственные соединения (эфедрин, меридил), применяемые на фоне лечения гуанетидином, могут быть причиной возникновения тяжелой гипертензии. Кроме того, при использовании этих сочетаний увеличивается риск развития сердечных аритмий. Поэтому применять указанные препараты одновременно не следует.

Нежелательное взаимодействие препаратов этой группы может реализоваться в случае од#новременного их использования со средствами против кашля и простуды, в состав которых входят симпатомиметические средства.

Частота ортостатической гипотонии увеличивается при сочетанном применении симпатолитиков и алкоголя, вазодилататоров и хинидина.

Гипотензивный эффект гуанетидина может увеличиваться под влиянием барбитуратов, галотана и других ингаляционных анестетиков, а также некоторых анальгетиков. Гуанетидин усиливает действие курареподобных средств и кокаина. Однако кокаин в свою очередь выступает в роли частичного антагониста гипотензивного действия гуанетидина.

При сочетании препаратов раувольфии с гуанетидином (и его производными) чаще возникают ортостатическая гипотония, брадикардия и депрессии. Имеются сведения о развитии тяжелой артериальной гипертонии в результате применения a-адреномиметических средств прямого действия (норадреналина, фенилэфрина) на фоне терапии резерпином. Этот эффект объясняют повышенной чувствительностью больных к симпатомиметикам, развившейся вследствие истощения запасов катехоламинов в адренергических нейронах.

Добавление к резерпину b-адреноблокаторов может приводить к усилению брадикардии.

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имизин, фторацизин), аминазин и эфедрин конкурентно блокируют захват гуанетидина нервными окончаниями и, таким образом, являются его антагонистами.