Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Верапамил и другие фенилалкиламины

Верапамил (изоптин, финоптин) относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает ЧСС. АД под влиянием препарата в обычных дозах снижается незначительно. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардия Принцметала). Он обладает высокой эффективностью и при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикулярного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Фармакокинетика. Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%) биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (a1-кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и O-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил, так как из них только он обладает гемодинамическими свойствами (около 22% вазодилатирующей активности по сравнению с верапамилом). Период полувыведения верапамила — около 5 ч. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3-5 мин. Однако уже через 10-20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень его метаболизма при первом прохождении через печень. Выводится верапамил главным образом почками (70% дозы). Его метаболиты выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Терапевтическая концентрация верапамила в крови — 100 нг/мл, в слюне — 80 нг/мл. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества и его метаболита в крови и его антиангинальным эффектом. Толерантности к верапамилу не возникает.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 3-4 раза в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5-10 мг болюсом для лечения суправентрикулярных аритмий.

Терапевтической концентрации в крови (150 нг/мл), необходимой для купирования тахиаритмий, можно достичь путем инфузии 10 мг верапамила в течение 2 мин или инфузией препарата в дозе 0,375 мг/мин за 30 мин с последующим продолжительным вливанием по 125 мг/мин.

Следует отметить, что суточные дозы верапамила (от 160 до 960 мг/сут) отличаются от индивидуума к индивидууму, что объясняют индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила “корректные” (т.е. безопасные) дозы верапамила составляют 160 мг 2-3 раза в сутки.

У детей для длительного лечения используют суточные дозы от 0,4 до 2,9 мг/кг (в среднем 1,36 мг/кг). Они обеспечивают эффективное лечение и профилактику суправентрикулярной тахикардии; при этом концентрация верапамила в крови составляет 248 нг/мл и норверапамила — 64 нг/мл. Следует помнить, что у детей T1/2 укорачивается с возрастом.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У больных циррозом печени увеличены T1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Производные фенилалкиламинов второго поколения (анипамил, фалипамил, галлопамил, тиапамил) также нашли применение в клинике.

Анипамил в отличие от верапамила обладает большей продолжительностью действия (до 36 ч), не влияет на атриовентрикулярное проведение, оказывает более мощное действие на сердце и сосуды, предупреждает реперфузионные повреждения миокарда.

Фалипамин селективно воздействует на синусовый узел (замедляет скорость деполяризации, увеличивает продожительность потенциала действия); на уровень АД не влияет. Показан преимущественно при стенокардии напряжения и покоя и наджелудочковых тахиаритмиях.

Тиапамил не обладает тканевой селективностью и в 10 раз слабее верапамила, но в значительной мере блокирует каналы Na+, что определяет его применение при желудочковых аритмиях.

В клинической практике применяются и производные дифенилалкиламинов (бепредил, циннаризин, флюнаризин, лидофлазин, пергекселин, прениламин).

Циннаризин и флюнаризин относятся к антагонистам Ca++ группы B, блокирующим вход Ca++ в клетку лишь на 60-70%. Они используются преимущественно в неврологической клинике, у больных с цереброваскулярной недостаточностью.

Бепредил является препаратом, блокирующим медленные натриевые и кальциевые каналы, чем определяется его воздействие не только на сосуды, но и на проводящую систему сердца. При применении бепредила изменяются электрофизиологические свойства: наблюдается торможение фазы “0” Vмакс, удлинение рефрактерного периода предсердий и желудочков, а также потенциала действия желудочков, укорочение потенциала действия волокон Пуркинье. По влиянию на атриовентрикулярный узел этот препарат близок к верапамилу и дилтиазему: вызывает выраженное удлинение рефрактерного периода предсердий. Однако он обладает и аритмогенными свойствами: удлиняет интервал Q-T, способен при гипокалиемии вызывать желудочковые аритмии. Ближайший эффект проявляется дилатацией коронарных и периферических сосудов, а отдаленный — в виде отрицательного ино- и хронотропного эффекта.

Фармакокинетика. Период полуэлиминации бепредила в среднем около 30 ч и удлиняется до 42 ч при длительном применении; 99% препарата находится в крови в связанном с белком состоянии. Тотальный клиренс равен 5,3 мл/мин.кг и он снижается при многократном применении. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако биодоступность снижается из-за эффекта “первого прохождения” через печень. В процессе оксидации в печени образуется 17 метаболитов, из которых 4-гидроксиN-фенил-бепредил обладает фармакологической активностью. Менее 0,1% неизмененного бепредила появляется в моче и 1% в кале. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 ч. При стенокардии напряжения и покоя, по некоторым наблюдениям, у больных III-IV функционального класса эффективно внутривенное введение 2-4 мг/кг, с последующим приемом 400 мг/сут (а по некоторым данным, до 800-1200 мг/сут). При лечении бепредилом необходимо тщательно наблюдать за интервалом Q-T ЭКГ. Наджелудочковые и желудочковые аритмии купируются внутривенным введением 4 мг/кг массы тела или приемом 300-400 мг препарата внутрь. Бепредил имеет преимущество перед верапамилом и дилтиаземом при аритмиях, связанных с синдромом WPW.

При лечении бепредилом необходимо соблюдать ряд предосторожностей: нельзя сочетать его с тиазидовыми диуретиками, кордароном, соталолом, хинидином, дизопирамидом, трицикличесими антидепрессантами и следует контролировать уровень K+ и Mg++ в плазме крови.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Верапамил и другие фенилалкиламины

Верапамил (изоптин, финоптин) относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает ЧСС. АД под влиянием препарата в обычных дозах снижается незначительно. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардия Принцметала). Он обладает высокой эффективностью и при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикулярного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Фармакокинетика. Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%) биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (a1-кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и O-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил, так как из них только он обладает гемодинамическими свойствами (около 22% вазодилатирующей активности по сравнению с верапамилом). Период полувыведения верапамила — около 5 ч. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3-5 мин. Однако уже через 10-20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень его метаболизма при первом прохождении через печень. Выводится верапамил главным образом почками (70% дозы). Его метаболиты выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Терапевтическая концентрация верапамила в крови — 100 нг/мл, в слюне — 80 нг/мл. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества и его метаболита в крови и его антиангинальным эффектом. Толерантности к верапамилу не возникает.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 3-4 раза в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5-10 мг болюсом для лечения суправентрикулярных аритмий.

Терапевтической концентрации в крови (150 нг/мл), необходимой для купирования тахиаритмий, можно достичь путем инфузии 10 мг верапамила в течение 2 мин или инфузией препарата в дозе 0,375 мг/мин за 30 мин с последующим продолжительным вливанием по 125 мг/мин.

Следует отметить, что суточные дозы верапамила (от 160 до 960 мг/сут) отличаются от индивидуума к индивидууму, что объясняют индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила “корректные” (т.е. безопасные) дозы верапамила составляют 160 мг 2-3 раза в сутки.

У детей для длительного лечения используют суточные дозы от 0,4 до 2,9 мг/кг (в среднем 1,36 мг/кг). Они обеспечивают эффективное лечение и профилактику суправентрикулярной тахикардии; при этом концентрация верапамила в крови составляет 248 нг/мл и норверапамила — 64 нг/мл. Следует помнить, что у детей T1/2 укорачивается с возрастом.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У больных циррозом печени увеличены T1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Производные фенилалкиламинов второго поколения (анипамил, фалипамил, галлопамил, тиапамил) также нашли применение в клинике.

Анипамил в отличие от верапамила обладает большей продолжительностью действия (до 36 ч), не влияет на атриовентрикулярное проведение, оказывает более мощное действие на сердце и сосуды, предупреждает реперфузионные повреждения миокарда.

Фалипамин селективно воздействует на синусовый узел (замедляет скорость деполяризации, увеличивает продожительность потенциала действия); на уровень АД не влияет. Показан преимущественно при стенокардии напряжения и покоя и наджелудочковых тахиаритмиях.

Тиапамил не обладает тканевой селективностью и в 10 раз слабее верапамила, но в значительной мере блокирует каналы Na+, что определяет его применение при желудочковых аритмиях.

В клинической практике применяются и производные дифенилалкиламинов (бепредил, циннаризин, флюнаризин, лидофлазин, пергекселин, прениламин).

Циннаризин и флюнаризин относятся к антагонистам Ca++ группы B, блокирующим вход Ca++ в клетку лишь на 60-70%. Они используются преимущественно в неврологической клинике, у больных с цереброваскулярной недостаточностью.

Бепредил является препаратом, блокирующим медленные натриевые и кальциевые каналы, чем определяется его воздействие не только на сосуды, но и на проводящую систему сердца. При применении бепредила изменяются электрофизиологические свойства: наблюдается торможение фазы “0” Vмакс, удлинение рефрактерного периода предсердий и желудочков, а также потенциала действия желудочков, укорочение потенциала действия волокон Пуркинье. По влиянию на атриовентрикулярный узел этот препарат близок к верапамилу и дилтиазему: вызывает выраженное удлинение рефрактерного периода предсердий. Однако он обладает и аритмогенными свойствами: удлиняет интервал Q-T, способен при гипокалиемии вызывать желудочковые аритмии. Ближайший эффект проявляется дилатацией коронарных и периферических сосудов, а отдаленный — в виде отрицательного ино- и хронотропного эффекта.

Фармакокинетика. Период полуэлиминации бепредила в среднем около 30 ч и удлиняется до 42 ч при длительном применении; 99% препарата находится в крови в связанном с белком состоянии. Тотальный клиренс равен 5,3 мл/мин.кг и он снижается при многократном применении. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако биодоступность снижается из-за эффекта “первого прохождения” через печень. В процессе оксидации в печени образуется 17 метаболитов, из которых 4-гидроксиN-фенил-бепредил обладает фармакологической активностью. Менее 0,1% неизмененного бепредила появляется в моче и 1% в кале. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 ч. При стенокардии напряжения и покоя, по некоторым наблюдениям, у больных III-IV функционального класса эффективно внутривенное введение 2-4 мг/кг, с последующим приемом 400 мг/сут (а по некоторым данным, до 800-1200 мг/сут). При лечении бепредилом необходимо тщательно наблюдать за интервалом Q-T ЭКГ. Наджелудочковые и желудочковые аритмии купируются внутривенным введением 4 мг/кг массы тела или приемом 300-400 мг препарата внутрь. Бепредил имеет преимущество перед верапамилом и дилтиаземом при аритмиях, связанных с синдромом WPW.

При лечении бепредилом необходимо соблюдать ряд предосторожностей: нельзя сочетать его с тиазидовыми диуретиками, кордароном, соталолом, хинидином, дизопирамидом, трицикличесими антидепрессантами и следует контролировать уровень K+ и Mg++ в плазме крови.