Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция относят к блокаторам “медленных кальциевых каналов”, или блокаторам “входа ионов кальция”. Кальциевые каналы имеются в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Антагонисты Ca++ представляют собой разные химические соединения. В одну группу входят производные папаверина (верапамил, тиапамил); другую, более многочисленную, группу представляют производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, фелодипин, никардипин и т.д.). К препаратам группы пиперазина относят лидофлазин, циннаризин, флунаризин. Дилтиазем принадлежит к производным бензотиазепина.

Вазодилатирующие свойства наиболее выражены у производных дигидропиридина (табл. 11.3)

Антиангинальный эффект антагонистов кальция связан как с их прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, а влияние на периферические артерии — к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом при снижении потребности в нем (схема 6). Блокада метаболизма Ca++ в клетке приводит к угнетению агрегации тромбоцитов, обусловленному нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Имеются данные об антиатерогенных свойствах антагонистов Ca++, полученные в исследованиях в культуре тканей человеческой аорты и в последнее время в клинике.

Из экстракардиальных эффектов наиболее важным является способность некоторых антагонистов Ca++ снижать давление в легочной артерии и вызывать дилатацию бронхов. Однако место антагонистов Ca++ в терапии бронхо-легочных заболеваний требует дальнейшего изучения. Описано положительное влияние антагонистов Ca++ на мозговое кровообращение у больных атеросклерозом артерий головного мозга и перенесших инсульт. Антагонисты кальция обладают также антиаритмическими свойствами.

Различают антагонисты Ca++ первого и второго поколения. К антагонистам Ca++ первого поколения относят верапамил, нифедипин, дилтиазем. Особенностями препаратов первого поколения являются: относительно короткая продолжительность действия; присущее им и обычно нежелательное отрицательное инотропное действие; в некоторых случаях значительное угнетение атриовентрикулярного проведения, что при определенных условиях исключает их применение. Кроме того, препараты этой группы не обладают селективной тканевой специфичностью. Например, нифедипин является мощным, но общим артериальным вазодилататором и, следовательно, не может быть применен для воздействия на определенное сосудистое ложе, такое как коронарная или церебральная циркуляция. Верапамил воздействует в одинаковой мере на миокард, сосуды и атриовентрикулярную проводящую систему, а дилтиазем обладает свойствами расширять артериолы, но также действует на миокард и проводящую ткань.

Схема 6 Механизм действия антагонистов кальция

Нифедипин (коринфар, фенигидин, адалат) — активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Кроме того, он блокирует агрегацию тромбоцитов. Препарат применяют для профилактики приступов стенокардии напряжения, а также при вариантной (вазоспастической) стенокардии покоя благодаря его способности устранять спазм.

Фармакокинетика. С белками плазмы крови связывается около 90% принятой дозы нифедипина. Однако он значительно менее липофилен и в меньшей степени, чем верапамил, проникает в ткани. При внутривенном введении Т1/2 составляет 3,6 ч, объем распределения равен 3,9 л/кг, а плазменный клиренс — 0,9 л/мин, постоянная концентрация — 17 нг/мл. Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Интериндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом “первого прохождения” через печень. Печеночное экстракционное отношение для нифедипина меньше, чем для верапамила (около 50%). Тотальный клиренс препарата — 0,5 л/кг/ч (от 0,4 до 0,6).

При приеме нифедипина внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40-60%. Время наступления максимума концентрации в плазме зависит от лекарственной формы.

В случае приема нифедипина внутрь в виде быстрорастворимых препаратов (адалат в капсулах, нификард в капсулах) период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Для этой лекарственной формы средний терапевтический уровень в крови равен 30 нг/мл. Выявлена связь между концентрацией нифедипина в крови и гемодинамическим эффектом. Начало действия нифедипина при приеме капсул внутрь наступает через 30-60 мин. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч (в среднем 6,5 ч). Разжевывание препарата ускоряет начало его действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин. Антиангинальный эффект несколько уступает действию нитроглицерина.

Внутрь назначают по 10-20 мг 3-4 раза в день в капсулах и в обычных таблетках, под язык — 10 мг с учетом индивидуальной переносимости. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20 мг 4 раза в сутки. Нифедипин в дозе 10 мг под язык приводит к снижению АД в течение 20-60 мин. При артериальной гипертонии среднетяжелого течения дозы препарата составляют обычно 20 мг 3 раза в сутки.

Нифедипин можно также вводить внутривенно: 0,2 мг медленно капельно либо с помощью специальной дозирующей системы. Внутривенное введение используют для лечения больных с вазоспастической стенокардией, во время и после коронарной ангиопластики и операции аорто-коронарного шунтирования.

У детей, страдающих артериальной гипертонией, доза нифедипина колеблется от 0,25 до 0,5 мг/кг массы тела на прием, а у детей, страдающих гипертрофической кардиомиопатией, начальная доза составляет 0,6 мг/кг.сут и в последующем повышается до 0,9 мг/кг.сут.

У пожилых больных снижен метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень; вследствие этого T1/2 препарата у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации определяют начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У препаратов с замедленным высвобождением T1/2 у пожилых также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать эти препараты им следует в дозах от 20 до 60 мг 1 раз в сутки. У больных циррозом печени T1/2 увеличивается вследствие снижения активности фармакометаболизирующих ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии (повышения свободной фракции препарата в крови). Это диктует необходимость уменьшения суточной дозы препарата. Хроническая почечная недостаточность, сеансы проведения гемодиализа и перитонеального диализа не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Лекарственные взаимодействия. Нифедипин влияет на фармакокинетику других лекарств, изменяя их метаболизм в печени. Так, описано, что при сочетании нифедипина с пропранололом повышается биодоступность последнего из-за подавления метаболических превращений b-адреноблокаторов при первом прохождении через печень. Нифедипин может привести к повышению концентрации дигоксина. Ингибитор метаболизма циметидин, а также дилтиазем повышают концентрации нифедипина в крови.

Верапамил (изоптин, финоптин) относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает ЧСС. АД под влиянием препарата в обычных дозах снижается незначительно. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардия Принцметала). Он обладает высокой эффективностью и при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикулярного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Фармакокинетика. Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%) биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (a1-кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и O-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил, так как из них только он обладает гемодинамическими свойствами (около 22% вазодилатирующей активности по сравнению с верапамилом). Период полувыведения верапамила — около 5 ч. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3-5 мин. Однако уже через 10-20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень его метаболизма при первом прохождении через печень. Выводится верапамил главным образом почками (70% дозы). Его метаболиты выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Терапевтическая концентрация верапамила в крови — 100 нг/мл, в слюне — 80 нг/мл. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества и его метаболита в крови и его антиангинальным эффектом. Толерантности к верапамилу не возникает.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 3-4 раза в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5-10 мг болюсом для лечения суправентрикулярных аритмий.

Терапевтической концентрации в крови (150 нг/мл), необходимой для купирования тахиаритмий, можно достичь путем инфузии 10 мг верапамила в течение 2 мин или инфузией препарата в дозе 0,375 мг/мин за 30 мин с последующим продолжительным вливанием по 125 мг/мин.

Следует отметить, что суточные дозы верапамила (от 160 до 960 мг/сут) отличаются от индивидуума к индивидууму, что объясняют индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила “корректные” (т.е. безопасные) дозы верапамила составляют 160 мг 2-3 раза в сутки.

У детей для длительного лечения используют суточные дозы от 0,4 до 2,9 мг/кг (в среднем 1,36 мг/кг). Они обеспечивают эффективное лечение и профилактику суправентрикулярной тахикардии; при этом концентрация верапамила в крови составляет 248 нг/мл и норверапамила — 64 нг/мл. Следует помнить, что у детей T1/2 укорачивается с возрастом.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У больных циррозом печени увеличены T1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Производные фенилалкиламинов второго поколения (анипамил, фалипамил, галлопамил, тиапамил) также нашли применение в клинике.

Анипамил в отличие от верапамила обладает большей продолжительностью действия (до 36 ч), не влияет на атриовентрикулярное проведение, оказывает более мощное действие на сердце и сосуды, предупреждает реперфузионные повреждения миокарда.

Фалипамин селективно воздействует на синусовый узел (замедляет скорость деполяризации, увеличивает продожительность потенциала действия); на уровень АД не влияет. Показан преимущественно при стенокардии напряжения и покоя и наджелудочковых тахиаритмиях.

Тиапамил не обладает тканевой селективностью и в 10 раз слабее верапамила, но в значительной мере блокирует каналы Na+, что определяет его применение при желудочковых аритмиях.

В клинической практике применяются и производные дифенилалкиламинов (бепредил, циннаризин, флюнаризин, лидофлазин, пергекселин, прениламин).

Циннаризин и флюнаризин относятся к антагонистам Ca++ группы B, блокирующим вход Ca++ в клетку лишь на 60-70%. Они используются преимущественно в неврологической клинике, у больных с цереброваскулярной недостаточностью.

Бепредил является препаратом, блокирующим медленные натриевые и кальциевые каналы, чем определяется его воздействие не только на сосуды, но и на проводящую систему сердца. При применении бепредила изменяются электрофизиологические свойства: наблюдается торможение фазы “0” Vмакс, удлинение рефрактерного периода предсердий и желудочков, а также потенциала действия желудочков, укорочение потенциала действия волокон Пуркинье. По влиянию на атриовентрикулярный узел этот препарат близок к верапамилу и дилтиазему: вызывает выраженное удлинение рефрактерного периода предсердий. Однако он обладает и аритмогенными свойствами: удлиняет интервал Q-T, способен при гипокалиемии вызывать желудочковые аритмии. Ближайший эффект проявляется дилатацией коронарных и периферических сосудов, а отдаленный — в виде отрицательного ино- и хронотропного эффекта.

Фармакокинетика. Период полуэлиминации бепредила в среднем около 30 ч и удлиняется до 42 ч при длительном применении; 99% препарата находится в крови в связанном с белком состоянии. Тотальный клиренс равен 5,3 мл/мин.кг и он снижается при многократном применении. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако биодоступность снижается из-за эффекта “первого прохождения” через печень. В процессе оксидации в печени образуется 17 метаболитов, из которых 4-гидроксиN-фенил-бепредил обладает фармакологической активностью. Менее 0,1% неизмененного бепредила появляется в моче и 1% в кале. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 ч. При стенокардии напряжения и покоя, по некоторым наблюдениям, у больных III-IV функционального класса эффективно внутривенное введение 2-4 мг/кг, с последующим приемом 400 мг/сут (а по некоторым данным, до 800-1200 мг/сут). При лечении бепредилом необходимо тщательно наблюдать за интервалом Q-T ЭКГ. Наджелудочковые и желудочковые аритмии купируются внутривенным введением 4 мг/кг массы тела или приемом 300-400 мг препарата внутрь. Бепредил имеет преимущество перед верапамилом и дилтиаземом при аритмиях, связанных с синдромом WPW.

При лечении бепредилом необходимо соблюдать ряд предосторожностей: нельзя сочетать его с тиазидовыми диуретиками, кордароном, соталолом, хинидином, дизопирамидом, трицикличесими антидепрессантами и следует контролировать уровень K+ и Mg++ в плазме крови.

Дилтиазем (дильзем) — производное бензотиазепина — является новым типом антагонистов кальция. Препарат ингибирует поступление кальция в клетки гладкой мускулатуры, блокируя медленные кальциевые каналы. Это вызывает дилатацию артериол, в особенности коллатеральных коронарных сосудов, благодаря чему увеличивается коронарное кровообращение. Отмечается также некоторое возрастание почечного кровотока. Дилтиазем уменьшает агрегацию тромбоцитов, что следует учитывать при его применении. По данным клинических тестов, дилтиазем уменьшает потребность сердечной мышцы в кислороде и отодвигает начало ишемических болей.

Фармакокинетика. Принятый перорально дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно 45% (табл. 11.5). Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. T1/2 составляет около 3 ч. Дилтиазем почти полностью метаболизируется с появлением активного метаболита – дезацетилдилтиазема, и только 0,1-4% его выделяется в неизмененном виде. Гемодинамический эффект хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме.

Препарат применяют при стенокардии, стенокардии Принцметала, различных формах артериальной гипертонии.

По фармакологическому эффекту дилтиазем занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. Он угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин.

Приема одной дозы дилтиазема (90 мг) достаточно, чтобы увеличить толерантность больного, страдающего стенокардией, к нагрузке, однако этот эффект дилтиазема проявляется медленнее, чем после приема нитроглицерина сублингвально.

Выпускается в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг. Лечение дилтиаземом в индивидуально подобранной дозе (180-360 мг/сут) или по 60-120 мг 3 раза в сутки в течение нескольких недель уменьшает возможность появления болей при нагрузке и снижает потребность в нитроглцерине.

При стенокардии Принцметала большинство больных чувствуют значительное улучшение после двухнедельного лечения дилтиаземом. Благоприятный эффект, полученный после кратковременного лечения, сохраняется и при длительном приеме препарата.

Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное артериальное давление, в большинстве случаев снижает повышенное давление, притом как систолическое, так и диастолическое. Совместное применение тиазидных диуретиков потенцирует гипотензивный эффект дилтиазема.

Препарат нельзя применять при кардиогенном шоке, сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормления.

Недостатком антагонистов кальция I поколения – верапамила, нифедипина и дилтиазема – является короткая продолжительность действия (Т1/2 не более 3 ч), что требует 3-4 кратного приема в течение суток. Прием антагонистов кальция короткого действия сопровождается большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим “пики” и “спады”, и неустойчивостью вазодилатирующего эффекта. Известно, что все побочные эффекты антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на максимуме концентрации. При таком режиме дозирования они плохо переносятся и зачастую больные прекращают их прием, особенно препаратов группы дигидропиридинов.

Для решения этих проблем создаются препараты антагонистов кальция II поколения, к которым относятся наряду с новыми лекарственными формами препаратов – производных первых антагонистов кальция, и новые производные дигидропиридинов, бензотиазепина, фенилалкиламинов.

Это новые лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества, обусловливающим пролонгированность действия, с одной стороны, и постоянство терапевтической концентрации, с другой.

Новые лекарственные формы представляют собой:

1) лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата – retard или slow-relese – в виде таблеток и капсул.

2) лекарственные формы с 2-х фазным высвобождением препарата – rapid – retard.

3) лекарственные терапевтические системы 24-часового действия.

Ретардированные таблетки обычно представляют собой микрогранулы, содержащие препарат, окруженные матриксной биополимерной основой. Сформированные по принципу “бутерброда”, в них послойно растворяются основа или микрогранула, высвобождая очередную дозу препарата. Это обеспечивает пролонгированность действия.

Лекарственная форма может быть представлена в виде растворимой капсулы, содержащей гранулы или микрогранулы препарата на полимерной основе.

Сравнительная фармакокинетика простых и пролонгированных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.4, 11.5.

Фармакокинетически ретардированные лекарственные формы отличаются:

	замедлением скорости нарастания концентрации в плазме: если для обычных лекарственных форм антагонистов кальция начало действия наблюдается в течение 1 ч, то для ретардированных – через 2-3 ч;
	увеличивается время достижения максимальной концентрации (Тmax), составляя соответственно 2 и 5 ч;

ввиду длительности поддержания концентрации в плазме увеличивается период полувыведения в среднем с 2 до 5-8 ч.

Различаются и уровни достигаемых плазменных концентраций. Прослеживается общая закономерность:

	значение максимальной концентрации после приема однократной дозы ретардированной формы препарата в 1,5-2 раза меньше, чем после приема простой формы, но после приема повторных доз концентрация на steady state (постоянной концентрации) оказывается существенно выше;
	отмечается стабильность концентрации в течение длительного времени, нет резких “пиков” и “спадов”;
	увеличивается и площадь под кривой “концетрация-время” (AUC), отражающая взаимоотношение концетрация-эффект, что свидетельствует об эффективности препарата.

Лекарственная форма с 2-фазным высвобождением типа rapid-retard форм – представлена Adalat CL фирмы Байер (Германия). Уникальная лекарственная форма, содержащая микрогранулы быстровысвобождающегося нифедипина (5 мг) и замедленного высвобождения (15 мг) (рис.10). Такая лекарственная форма позволяет ускорить начало действия препарата за счет быстровысвобождающейся фракции, а также пролонгировать действие за счет медленновысвобождающейся фракции, при этом терапевтическая концетрация поддерживается в течение 8-10 часов. Достигаемая максимальная плазменная концентрация нифедипина значительно выше, чем после приема ретаргированной формы, и почти достигает уровня обычных таблеток и капсул (рис.11).

Лекарственные терапевтические системы: типа GITS – gastrointestinal therapeutic system (лекарственная форма нифедипина – Adelat GITS, фирмы Вайер, Германия), Procardia XL (Фирмы Пфайзер, США) и SODAS – spheroidal oral drug-absorbition system (лекарственная форма верапамила, Verelan, США). Лекарственные терапевтические системы основаны на высвобождении препарата из лекарственной формы под влиянием осмотических сил. Эта лекарственная форма состоит из 2 слоев: один слой

гранулы, содержащие препарат, второй- полимерное осмотически-действующее вещество. Снаружи таблетка покрыта нерастворимой полунепроницаемой мембраной, пропускающей воду и не пропускающей ионы и лекарственное вещество. Со стороны слоя с гранулами препарата в оболочке просверлено с помощью лазерной техники определенной величины отверстие, через которое будет выделяться лекарство (рис.12).

После поглатывания в просвете ЖКТ вода проникает через полупроницаемую оболочку, растворяя гранулы с препаратом до суспенсии и расширяя осмотически действующее вещество. По мере его расширения происходит выдавливание препарата через заданное отверстие. Скорость высвобождения препарата не зависит от pH и моторики ЖКТ; она постоянна в течении всего времени действия и обеспечивает постоянство плазменной концентрации препарата в течение 24 ч.

Желудочно-кишечная лекарственная терапевтическая система GITS отличается от других ретардированных форм. Ретардированные формы дают более высокие максимальные плазменные концентрации в виде “пиков” с последующим медленным снижением. Для GITS характерен постоянный уровень концентрации, без “пиков” и “спадов”.

Характеристика наиболее известных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.5. Суточные дозировки обычных и пролонгированных лекарственных форм одинаковы, а режим дозирования их отличается только кратностью приема в сутки. Для лекарственных форм нифедипина иногда суточные дозы пролонгированных форм даже превышают средние суточные дозы, при этом переносимость их гораздо лучше. Эквивалентность доз нифедипина GITS с антагонистами кальция I поколения представлена в табл. 11.6.

Переносимость новых лекарственных форм антагонистов кальция. Несмотря на применение новых лекарственных форм антагонистов кальция в тех же суточных дозировках, что и обычных форм, переносимость их у больных значительно выше.

Хотя известно, что побочные эффекты (ПЭ) антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на “пике” их концентрации, в их реализации ведущее значение играет скорость нарастания терапевтической концентрации.

Так, ввиду медленного увеличения концентрации при использовании пролонгированных лекарственных форм вазодилатирующий эффект нарастает медленно. В отсутствии резкого изменения гемодинамики (как это имеет место при приеме обычных лекарственных форм), минимально активируется и симпатико-адреналовая система, что имеет особенное значение для группы дигидропиридинов. В отличие от обычных лекарственных форм нифедипина, при использовании нифедипина GITS концентрация норадреналина практически не изменяется.

Это проявляется отсутствием значимой рефлекторной тахикардии у больных, а также более быстрым влиянием на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка.

Сравнение выраженности частоты побочных эффектов при использовании обычных таблеток нифедипина и нифедипина GITS представлено в табл. 11.7. Как видно, значительно уменьшается частота таких наиболее характерных побочных явлений нифедипина, как головная боль, головокружение, приливы к лицу, отеки лодыжек, обусловленных быстроразвивающимся вазодилатирующим действием. Для нифедипина GITS их частота возникновения уменьшается в 3-4 раза, что и обеспечивает хорошую переносимость, даже в высоких дозах. Общая частота ПЭ снижается с 33% до 10%, а при длительном приеме нифедипина GITS даже до 3%.

Таким образом, новые лекарственные формы антагонистов кальция обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения:

1) продолжительностью действия на протяжении 12-24 ч.

2) стабильностью плазменной концентрации (нет “пиков” и “спадов”), а значит и стабильностью эффекта, с одной стороны, и лучшей переносимостью с другой.

3) удобством приема (1-2 раза в сутки), что более полно отвечает требованиям для гипотензивных препаратов I ряда.

Таблица 11.7

Антагонисты кальция второго поколения представлены преимущественно производными дигидропиридинов. Отличительной их особенностью является высокоспецифическое воздействие на отдельные органы и сосудистые русла (нимодипин — на мозговые сосуды, нисолдипин — на коронарные артерии), более мощное воздействие, чем у нифедипина (исрадипин, фелодипин, амилодипин), длительный период полуэлиминации и очень небольшое по сравнению с нифедипином число побочных эффектов.

Новые препараты из группы бензотиазепинов — клентиазем (в 4 раза мощнее дилтиазема), KT-362 и SD-3211 находятся в стадии клинического изучения и их место среди антагонистов Ca++ уточняется.

Никардипин (пердипин) — антагонист Ca++ с преимущественно вазодилатирующими свойствами.

Фармакокинетика. Препарат быстро и хорошо абсорбируется и быстро элиминируется. Пик концентрации при приеме внутрь — через 20 мин — 2 ч. За счет пресистемного метаболизма могут быть довольно значительные различия в терапевтической концентрации в крови (30-110 нг/мл). Биодоступность — 7-30%. Период полувыведения равен 4-5 ч, клиренс составляет 7-13 мл/мин/кг. Препарат метаболизируется в печени, однако данных о его влиянии на активность микросомальных ферментов нет. Выводится с мочой в виде соединений с глюкуроновой кислотой. У препарата нет существенных различий в фармакокинетике у лиц молодого и пожилого возраста, хотя при почечной недостаточности показатели AUC и Cмакс повышаются.

Никардипин выпускается в таблетках по 10 и 30 мг и в ампулах.

При артериальной гипертонии препарат применяют в дозе 30-120 мг/сут в 3 приема; для купирования криза или при тяжелой гипертонии можно вводить препарат внутривенно в дозе 4-7,5 мг/ч. У больных стенокардией оптимальной считается доза 90 мг/сут.

Нисолдипин (баймикард) по механизму действия близок к никардипину.

Фармакокинетика. При приеме внутрь довольно быстро всасывается; биодоступность — 4-8%, полно и прочно связывается с белками плазмы крови (на 99,7%). Максимум концентрации в крови наступает через 1,5 часа (1-4 нг/мл). Препарат имеет высокий клиренс — 0,5-0,95 л/ч.кг и большой объем распределения — 2,3-7,1 л/кг. Фармакокинетическая кривая имеет трехфазный характер: T1/2a — 4 мин, T1/2b — от 2 до 15 ч.

Метаболизм препарата происходит в печени и основные метаболиты, а их 5, экскретируются с мочой. При циррозе печени T1/2 увеличивается почти в 2 раза, что требует уменьшения дозы. При почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

При нестабильной стенокардии назначают препарат по 10 мг 2 раза в сутки, при стабильном течении — по 10 мг 1-2 раза в сутки. Имеются данные об эффективности применения нисолдипина при сердечной недостаточности. При артериальной гипертонии дозы колеблются от 5 до 20 мг 1-2 раза в день.

Взаимодействие с другими лекарствами. Нисолдипин приводит к повышению уровня дигоксина в крови на 16-20%, повышает биодоступность пропранолола на 43% (вследствие повышения кровотока в желудочно-кишечном тракте и подавления эффекта метаболизма первого прохождения через печень) и концентрацию пропранолола в крови — на 68%.

Нитрендипин (байпресс) является антагонистом Ca++ с преимущественно вазодилатирующим эффектом, структурно близок к нифедипину. Препарат не влияет на синусовый и атриовентрикулярный узел. После приема 20 мг препарата у больных с легкой и среднетяжелой гипертонией наблюдается снижение систолического и диастолического АД на 15-20%; имеются данные о повышении сократительной функции сердца, не связанной с рефлекторной тахикардией.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность — 60-70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч. В крови препарат на 98% связывается с белками плазмы. Препарат почти полностью метаболизируется в печени путем оксидации и 30% его выделяется с мочой в виде четырех полярных метаболитов. T1/2 составляет 8-12 ч. Концентрация в плазме крови — 9-42 нг/мл. У лиц пожилого возраста период полуэлиминации и концентрация в крови увеличиваются. Тотальный клиренс препарата — 1,3 л/мин. Связи между концентрацией препарата в крови и гипотензивным эффектом не наблюдается. У больных циррозом печени увеличивается площадь под кривой “концентрация — время”, T1/2 и концентрация нитрендипина в плазме крови, что требует уменьшения суточной дозы препарата (табл. 11.8).

Нитрендипин может привести к повышению в 2 раза концентрации дигоксина в крови. Ранитидин, циметидин, дигоксин не изменяют концентрацию нитрендипина в крови. Метопролол, ацебутолол, атенолол и ранитидин могут снизить плазменный клиренс нитрендипина. Препарат показан больным артериальной гипертонией, в том числе низкорениновой, и у пожилых лиц; изучается вопрос о возможности применения его при сердечной недостаточности. Нередко нитрендипин комбинируют с b-адреноблокаторами. Применяют в дозе 10-20 мг 1-2 раза в день, у лиц пожилого возраста — по 5-10 мг/сут.

Побочные явления при применении нитрендипина (головная боль, приливы, сердцебиение, отеки) обусловлены его вазодилатирующим эффектом. При длительном лечении внезапная отмена препарата в 5-10% случаев может привести к развитию синдрома отмены: головокружение, тошнота, утомляемость и усталость.

Амлодипин (норваск) — антагонист кальция второго поколения.

Фармакокинетика. Биодоступность амлодипина составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации в крови достигается в пределах 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Концентрация в крови через 24 ч после приема 2,5-10 мг составляет 2-12 нг/мл. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации и T1/2. Объем распределения –

20 л/кг, общий клиренс — 0,5 мл/мин.кг. T1/2 колеблется от 35 до 45 ч. В отличие от других антагонистов Са++ кривая концентрации амлодипина в крови носит плавный характер, без “пиков” и “спадов”. Не взаимодействует с другими лекарствами

У больных артериальной гипертонией доза препарата равна 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии — 10 мг в сутки. Место амплодипина в лечении больных ИБС требует уточнения, однако его эффективность выше, чем дилтиазема и атенолола. При “немой” ишемии миокарда значительно уменьшается число эпизодов депресии ST. У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

В многолетнем исследовании у пожилых TOMMS показано, что амлодипин более эффективно снижает давление, чем препараты сравнения (атенолол, хлорталидон, эналаприл, доксацезин).

Фелодипин — антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью, в 7 раз превышающей нифедипин.

Фармакокинетика. Фелодипин при приеме внутрь быстро абсорбируется. Максимум концентрации наблюдается через 1 ч. Низкая биодоступность (около 15%) обусловлена высокой скоростью метаболизма в печени. С белком связывается 99% препарата. Начало действия, проявляющееся в гипотензивном эффекте, наступает через 15-45 мин после приема внутрь или внутривенного введения. У здоровых людей концентрация в крови колеблется от 5 до 40 нг/мл при приеме 50-40 мг препарата. T1/2 колеблется от 2,5 до 14 ч; клиренс составляет от 1,2 до 1,6 л/мин.

Препарат эффективен у больных ИБС с сердечной недостаточностью и других заболеваниях в дозе по 10 мг 3 раза в день. Больным стенокардией назначают дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериальной гипертонии — по 5-10 мг 2 раза в сутки. При артериальной гипертонии фелодипин можно комбинировать с b-адреноблокаторами. У больных циррозом печени вследствие высокой скорости пресистемной элиминации необходимо уменьшать суточную дозу препарата. При хронической почечной недостаточности нет необходимости в коррекции дозы препарата, поскольку скорость его метаболизма в печени высокая. Фелодипин взаимодействует с дигоксином, повышая его концентрацию в крови на 11-47%, и фармакодинамически — с b-адреноблокаторами.

Исрадипин (ломир). Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 20%; абсорбируется он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови (10 нг/мл). Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие “первого прохождения” через печень, с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. T1/2b равен 8 ч, Vd высокий — 4 л/кг, а клиренс довольно низкий — 0,7 л/мин.

Больным стенокардией назначают препарат по 2,5-7,5 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует дозе нифедипина 10-30 мг), а при артериальной гипертонии в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертонией. Антиангинальный эффект длится в течение 9 ч, а через 2 нед появляются типичные для дигидропирина побочные действия — отек стоп, покраснение лица. У больных с застойной недостаточностью кровообращения пользуются внутривенной инфузией препарата, который вводят в течение 30 мин в дозе 0,1 мг/кг.мин, а затем еще 0,3 мкг/кг в течение 30 мин.

У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую концентрацию препарата в крови, чем у молодых. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность исрадипина.

Лацидипин является липофильным антагонистом кальция дигидропиридинового ряда с бутиловым остатком, быстрого действия и продолжительностью эффекта, связанной с трехмерным его распределением: в водной фазе, местах связывания с дигидропиридиновыми рецепторами и липидном компоненте (липофильных зонах клетки, двуслойной клеточной мембране).

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая – до 23%. Подвергается активному пресистемному метаболизму, в результате чего образуются неактивные метаболиты, которые экскретируют с желчью и фекалиями (до 70%) и 30% с мочой. Биодоступность равна 18.5%, с индивидуальными вариациями от 4 до 52%. Максимальная концентрация в плазме достигается за 1 ч и прямо зависит от дозы препарата. Постоянная концентрация устанавливается через трое суток постоянного приема. Связывается с белками плазмы на 90%, несмотря на низкую плазменную концентрацию создает высокую концентрацию в клеточных мембранах с высокой степенью связывания с ними и низкой диссоциацией. Конечный период полувыведения равен 8 ч.

У больных с циррозом печени метаболизм первого прохождения через печень снижен, вследствие чего дозу надо уменьшить вдвое. У больных с тяжелой ХПН фармакокинетическая кривая не отличается от здоровых и дозу препарата изменять не следует.

У пожилых максимальная концентрация в плазме крови и AUC были примерно в 1.5-2 раза выше, чем у лиц до 65 лет.

У добровольцев 4 мг лацидипина соответствовали 10 мг нифедипина, однако начало эффекта описывали позднее, и продолжительность короче,чем у лацидипина.

Гемодинамически лацидипин проявляется значительным приростом мозгового кровотока, обусловленного дилатацией артериол. Кроме того, он вызывает отчетливое улучшение диастолического наполнения левого желудочка и благоприятно влияет на функцию почек у больных артериальной гипертонией. Применение однократно 4 мг препарата приводит к падению периферического сопротивления, артериального давления, повышению сердечного выброса, фракции изгнания и частоты сердечных сокращений. На легочные функции эффекта нет, хотя легочное сосудистое сопротивление снижается.

Доза и назначение. Доза 4 мг в сутки оказывает клинический антиишемический и гипотензивный эффект в течение суток, что подтверждено суточным мониторированием артериального давления. По потребности возможно увеличение дозы до 6-8 мг в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования показали, что 4-6 мг лацидипина эквивалентны 50 мг атенолола, 25 мг гидрохлортиазида и 20 мг ретардированного нифедипина.

У пожилых больных начальная доза 2 мг в сутки и при хорошей переносимости она может быть увеличена до 4 мг в сутки.

Побочные эффекты аналогичные другим дигидропиридинам (головная боль, головокружение, приливы лица, отеки лодыжек), однако значительно реже, чем у нифедипина.

Нимодипин (нимотоп) относится к селективным антагонистам кальция с высокой тропностью к мозговым сосудам.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается, и концентрация достигает максимума через 40 мин (80 нг/мл). Начало гипотензивного действия через 1 ч; T1/2 равен 2,8 ч. У больных циррозом печени начало действия препарата замедляется до 3-4 ч, продолжительность гипотензивного эффекта удлиняется, что требует уменьшения дозы препарата. При заболеваниях почек период полуэлиминации увеличивается до 22 ч. Лишь 0,1% нимодипина после приема внутрь выделяется в неизмененном виде с мочой. Применяют обычно по 30-40 мг 3-4 раза в день.

Имеются достаточно убедительные данные об эффективности внутривенного введения нимодипина в начальной фазе инсульта и при субарахноидальных кровоизлияниях. При церебральных катастрофах применяют по 0,35 мг/кг в течение 4 ч, а затем 30-40 мг 2-3 раза в сутки. При такой схеме лечения достоверно уменьшается число осложнений и побочных эффектов при инсульте и субарахноидальных кровоизлияниях, а также летальность

Форидон — отечественный оригинальный препарат, антагонист кальция. T1/2 равен 1,5-2 ч. Препарат в дозе по 30 мг 4-5 раз в сутки обеспечивает антиангинальный эффект, сравнимый с таковым при применении адекватных доз нифедипина и дилтиазема.

Лидофлазин (клиниум) относится к производным фенилалкиламинов. Считают, что при его длительном (многомесячном) применении увеличивается образование коллатералей в миокарде, обусловленное изменением чувствительности гладких мышц к аденозину. При этом повышается вазодилатирующий эффект аденозина и АТФ на уровне коронарных коллатералей. Лидофлазин не включается в метаболизм миокарда, не влияет на частоту и силу сердечных сокращений. Применяют внутрь по 240-360 мг/сут в 2-3 приема на протяжении 2-6 мес.

Обычно препарат назначают при нетяжелой стенокардии и наличии локального неокклюзирующего стеноза одной из ветвей венечных артерий. При распространенном стенозирующем атеросклерозе и остром инфаркте миокарда препарат не назначают.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция. Считают, что нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение. b-Адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект; галотан усиливает угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны, в редких случаях лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие (табл. 11.9). Общими для антагонистов кальция побочными действиями, связанными с периферической вазодилатацией, являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотония, запоры. При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) — атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры — в 20%, тошнота — в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) — в 25%, тахикардия — в 10% и отеки стоп — у 5-15% больных.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция относят к блокаторам “медленных кальциевых каналов”, или блокаторам “входа ионов кальция”. Кальциевые каналы имеются в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Антагонисты Ca++ представляют собой разные химические соединения. В одну группу входят производные папаверина (верапамил, тиапамил); другую, более многочисленную, группу представляют производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, фелодипин, никардипин и т.д.). К препаратам группы пиперазина относят лидофлазин, циннаризин, флунаризин. Дилтиазем принадлежит к производным бензотиазепина.

Вазодилатирующие свойства наиболее выражены у производных дигидропиридина (табл. 11.3)

Антиангинальный эффект антагонистов кальция связан как с их прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, а влияние на периферические артерии — к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом при снижении потребности в нем (схема 6). Блокада метаболизма Ca++ в клетке приводит к угнетению агрегации тромбоцитов, обусловленному нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Имеются данные об антиатерогенных свойствах антагонистов Ca++, полученные в исследованиях в культуре тканей человеческой аорты и в последнее время в клинике.

Из экстракардиальных эффектов наиболее важным является способность некоторых антагонистов Ca++ снижать давление в легочной артерии и вызывать дилатацию бронхов. Однако место антагонистов Ca++ в терапии бронхо-легочных заболеваний требует дальнейшего изучения. Описано положительное влияние антагонистов Ca++ на мозговое кровообращение у больных атеросклерозом артерий головного мозга и перенесших инсульт. Антагонисты кальция обладают также антиаритмическими свойствами.

Различают антагонисты Ca++ первого и второго поколения. К антагонистам Ca++ первого поколения относят верапамил, нифедипин, дилтиазем. Особенностями препаратов первого поколения являются: относительно короткая продолжительность действия; присущее им и обычно нежелательное отрицательное инотропное действие; в некоторых случаях значительное угнетение атриовентрикулярного проведения, что при определенных условиях исключает их применение. Кроме того, препараты этой группы не обладают селективной тканевой специфичностью. Например, нифедипин является мощным, но общим артериальным вазодилататором и, следовательно, не может быть применен для воздействия на определенное сосудистое ложе, такое как коронарная или церебральная циркуляция. Верапамил воздействует в одинаковой мере на миокард, сосуды и атриовентрикулярную проводящую систему, а дилтиазем обладает свойствами расширять артериолы, но также действует на миокард и проводящую ткань.

Схема 6 Механизм действия антагонистов кальция

Нифедипин (коринфар, фенигидин, адалат) — активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Кроме того, он блокирует агрегацию тромбоцитов. Препарат применяют для профилактики приступов стенокардии напряжения, а также при вариантной (вазоспастической) стенокардии покоя благодаря его способности устранять спазм.

Фармакокинетика. С белками плазмы крови связывается около 90% принятой дозы нифедипина. Однако он значительно менее липофилен и в меньшей степени, чем верапамил, проникает в ткани. При внутривенном введении Т1/2 составляет 3,6 ч, объем распределения равен 3,9 л/кг, а плазменный клиренс — 0,9 л/мин, постоянная концентрация — 17 нг/мл. Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Интериндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом “первого прохождения” через печень. Печеночное экстракционное отношение для нифедипина меньше, чем для верапамила (около 50%). Тотальный клиренс препарата — 0,5 л/кг/ч (от 0,4 до 0,6).

При приеме нифедипина внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40-60%. Время наступления максимума концентрации в плазме зависит от лекарственной формы.

В случае приема нифедипина внутрь в виде быстрорастворимых препаратов (адалат в капсулах, нификард в капсулах) период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Для этой лекарственной формы средний терапевтический уровень в крови равен 30 нг/мл. Выявлена связь между концентрацией нифедипина в крови и гемодинамическим эффектом. Начало действия нифедипина при приеме капсул внутрь наступает через 30-60 мин. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч (в среднем 6,5 ч). Разжевывание препарата ускоряет начало его действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин. Антиангинальный эффект несколько уступает действию нитроглицерина.

Внутрь назначают по 10-20 мг 3-4 раза в день в капсулах и в обычных таблетках, под язык — 10 мг с учетом индивидуальной переносимости. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20 мг 4 раза в сутки. Нифедипин в дозе 10 мг под язык приводит к снижению АД в течение 20-60 мин. При артериальной гипертонии среднетяжелого течения дозы препарата составляют обычно 20 мг 3 раза в сутки.

Нифедипин можно также вводить внутривенно: 0,2 мг медленно капельно либо с помощью специальной дозирующей системы. Внутривенное введение используют для лечения больных с вазоспастической стенокардией, во время и после коронарной ангиопластики и операции аорто-коронарного шунтирования.

У детей, страдающих артериальной гипертонией, доза нифедипина колеблется от 0,25 до 0,5 мг/кг массы тела на прием, а у детей, страдающих гипертрофической кардиомиопатией, начальная доза составляет 0,6 мг/кг.сут и в последующем повышается до 0,9 мг/кг.сут.

У пожилых больных снижен метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень; вследствие этого T1/2 препарата у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации определяют начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У препаратов с замедленным высвобождением T1/2 у пожилых также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать эти препараты им следует в дозах от 20 до 60 мг 1 раз в сутки. У больных циррозом печени T1/2 увеличивается вследствие снижения активности фармакометаболизирующих ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии (повышения свободной фракции препарата в крови). Это диктует необходимость уменьшения суточной дозы препарата. Хроническая почечная недостаточность, сеансы проведения гемодиализа и перитонеального диализа не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Лекарственные взаимодействия. Нифедипин влияет на фармакокинетику других лекарств, изменяя их метаболизм в печени. Так, описано, что при сочетании нифедипина с пропранололом повышается биодоступность последнего из-за подавления метаболических превращений b-адреноблокаторов при первом прохождении через печень. Нифедипин может привести к повышению концентрации дигоксина. Ингибитор метаболизма циметидин, а также дилтиазем повышают концентрации нифедипина в крови.

Верапамил (изоптин, финоптин) относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает ЧСС. АД под влиянием препарата в обычных дозах снижается незначительно. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардия Принцметала). Он обладает высокой эффективностью и при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикулярного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Фармакокинетика. Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%) биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (a1-кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и O-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил, так как из них только он обладает гемодинамическими свойствами (около 22% вазодилатирующей активности по сравнению с верапамилом). Период полувыведения верапамила — около 5 ч. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3-5 мин. Однако уже через 10-20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень его метаболизма при первом прохождении через печень. Выводится верапамил главным образом почками (70% дозы). Его метаболиты выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Терапевтическая концентрация верапамила в крови — 100 нг/мл, в слюне — 80 нг/мл. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества и его метаболита в крови и его антиангинальным эффектом. Толерантности к верапамилу не возникает.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 3-4 раза в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5-10 мг болюсом для лечения суправентрикулярных аритмий.

Терапевтической концентрации в крови (150 нг/мл), необходимой для купирования тахиаритмий, можно достичь путем инфузии 10 мг верапамила в течение 2 мин или инфузией препарата в дозе 0,375 мг/мин за 30 мин с последующим продолжительным вливанием по 125 мг/мин.

Следует отметить, что суточные дозы верапамила (от 160 до 960 мг/сут) отличаются от индивидуума к индивидууму, что объясняют индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила “корректные” (т.е. безопасные) дозы верапамила составляют 160 мг 2-3 раза в сутки.

У детей для длительного лечения используют суточные дозы от 0,4 до 2,9 мг/кг (в среднем 1,36 мг/кг). Они обеспечивают эффективное лечение и профилактику суправентрикулярной тахикардии; при этом концентрация верапамила в крови составляет 248 нг/мл и норверапамила — 64 нг/мл. Следует помнить, что у детей T1/2 укорачивается с возрастом.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У больных циррозом печени увеличены T1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Производные фенилалкиламинов второго поколения (анипамил, фалипамил, галлопамил, тиапамил) также нашли применение в клинике.

Анипамил в отличие от верапамила обладает большей продолжительностью действия (до 36 ч), не влияет на атриовентрикулярное проведение, оказывает более мощное действие на сердце и сосуды, предупреждает реперфузионные повреждения миокарда.

Фалипамин селективно воздействует на синусовый узел (замедляет скорость деполяризации, увеличивает продожительность потенциала действия); на уровень АД не влияет. Показан преимущественно при стенокардии напряжения и покоя и наджелудочковых тахиаритмиях.

Тиапамил не обладает тканевой селективностью и в 10 раз слабее верапамила, но в значительной мере блокирует каналы Na+, что определяет его применение при желудочковых аритмиях.

В клинической практике применяются и производные дифенилалкиламинов (бепредил, циннаризин, флюнаризин, лидофлазин, пергекселин, прениламин).

Циннаризин и флюнаризин относятся к антагонистам Ca++ группы B, блокирующим вход Ca++ в клетку лишь на 60-70%. Они используются преимущественно в неврологической клинике, у больных с цереброваскулярной недостаточностью.

Бепредил является препаратом, блокирующим медленные натриевые и кальциевые каналы, чем определяется его воздействие не только на сосуды, но и на проводящую систему сердца. При применении бепредила изменяются электрофизиологические свойства: наблюдается торможение фазы “0” Vмакс, удлинение рефрактерного периода предсердий и желудочков, а также потенциала действия желудочков, укорочение потенциала действия волокон Пуркинье. По влиянию на атриовентрикулярный узел этот препарат близок к верапамилу и дилтиазему: вызывает выраженное удлинение рефрактерного периода предсердий. Однако он обладает и аритмогенными свойствами: удлиняет интервал Q-T, способен при гипокалиемии вызывать желудочковые аритмии. Ближайший эффект проявляется дилатацией коронарных и периферических сосудов, а отдаленный — в виде отрицательного ино- и хронотропного эффекта.

Фармакокинетика. Период полуэлиминации бепредила в среднем около 30 ч и удлиняется до 42 ч при длительном применении; 99% препарата находится в крови в связанном с белком состоянии. Тотальный клиренс равен 5,3 мл/мин.кг и он снижается при многократном применении. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако биодоступность снижается из-за эффекта “первого прохождения” через печень. В процессе оксидации в печени образуется 17 метаболитов, из которых 4-гидроксиN-фенил-бепредил обладает фармакологической активностью. Менее 0,1% неизмененного бепредила появляется в моче и 1% в кале. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 ч. При стенокардии напряжения и покоя, по некоторым наблюдениям, у больных III-IV функционального класса эффективно внутривенное введение 2-4 мг/кг, с последующим приемом 400 мг/сут (а по некоторым данным, до 800-1200 мг/сут). При лечении бепредилом необходимо тщательно наблюдать за интервалом Q-T ЭКГ. Наджелудочковые и желудочковые аритмии купируются внутривенным введением 4 мг/кг массы тела или приемом 300-400 мг препарата внутрь. Бепредил имеет преимущество перед верапамилом и дилтиаземом при аритмиях, связанных с синдромом WPW.

При лечении бепредилом необходимо соблюдать ряд предосторожностей: нельзя сочетать его с тиазидовыми диуретиками, кордароном, соталолом, хинидином, дизопирамидом, трицикличесими антидепрессантами и следует контролировать уровень K+ и Mg++ в плазме крови.

Дилтиазем (дильзем) — производное бензотиазепина — является новым типом антагонистов кальция. Препарат ингибирует поступление кальция в клетки гладкой мускулатуры, блокируя медленные кальциевые каналы. Это вызывает дилатацию артериол, в особенности коллатеральных коронарных сосудов, благодаря чему увеличивается коронарное кровообращение. Отмечается также некоторое возрастание почечного кровотока. Дилтиазем уменьшает агрегацию тромбоцитов, что следует учитывать при его применении. По данным клинических тестов, дилтиазем уменьшает потребность сердечной мышцы в кислороде и отодвигает начало ишемических болей.

Фармакокинетика. Принятый перорально дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно 45% (табл. 11.5). Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. T1/2 составляет около 3 ч. Дилтиазем почти полностью метаболизируется с появлением активного метаболита – дезацетилдилтиазема, и только 0,1-4% его выделяется в неизмененном виде. Гемодинамический эффект хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме.

Препарат применяют при стенокардии, стенокардии Принцметала, различных формах артериальной гипертонии.

По фармакологическому эффекту дилтиазем занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. Он угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин.

Приема одной дозы дилтиазема (90 мг) достаточно, чтобы увеличить толерантность больного, страдающего стенокардией, к нагрузке, однако этот эффект дилтиазема проявляется медленнее, чем после приема нитроглицерина сублингвально.

Выпускается в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг. Лечение дилтиаземом в индивидуально подобранной дозе (180-360 мг/сут) или по 60-120 мг 3 раза в сутки в течение нескольких недель уменьшает возможность появления болей при нагрузке и снижает потребность в нитроглцерине.

При стенокардии Принцметала большинство больных чувствуют значительное улучшение после двухнедельного лечения дилтиаземом. Благоприятный эффект, полученный после кратковременного лечения, сохраняется и при длительном приеме препарата.

Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное артериальное давление, в большинстве случаев снижает повышенное давление, притом как систолическое, так и диастолическое. Совместное применение тиазидных диуретиков потенцирует гипотензивный эффект дилтиазема.

Препарат нельзя применять при кардиогенном шоке, сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормления.

Недостатком антагонистов кальция I поколения – верапамила, нифедипина и дилтиазема – является короткая продолжительность действия (Т1/2 не более 3 ч), что требует 3-4 кратного приема в течение суток. Прием антагонистов кальция короткого действия сопровождается большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим “пики” и “спады”, и неустойчивостью вазодилатирующего эффекта. Известно, что все побочные эффекты антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на максимуме концентрации. При таком режиме дозирования они плохо переносятся и зачастую больные прекращают их прием, особенно препаратов группы дигидропиридинов.

Для решения этих проблем создаются препараты антагонистов кальция II поколения, к которым относятся наряду с новыми лекарственными формами препаратов – производных первых антагонистов кальция, и новые производные дигидропиридинов, бензотиазепина, фенилалкиламинов.

Это новые лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества, обусловливающим пролонгированность действия, с одной стороны, и постоянство терапевтической концентрации, с другой.

Новые лекарственные формы представляют собой:

1) лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата – retard или slow-relese – в виде таблеток и капсул.

2) лекарственные формы с 2-х фазным высвобождением препарата – rapid – retard.

3) лекарственные терапевтические системы 24-часового действия.

Ретардированные таблетки обычно представляют собой микрогранулы, содержащие препарат, окруженные матриксной биополимерной основой. Сформированные по принципу “бутерброда”, в них послойно растворяются основа или микрогранула, высвобождая очередную дозу препарата. Это обеспечивает пролонгированность действия.

Лекарственная форма может быть представлена в виде растворимой капсулы, содержащей гранулы или микрогранулы препарата на полимерной основе.

Сравнительная фармакокинетика простых и пролонгированных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.4, 11.5.

Фармакокинетически ретардированные лекарственные формы отличаются:

	замедлением скорости нарастания концентрации в плазме: если для обычных лекарственных форм антагонистов кальция начало действия наблюдается в течение 1 ч, то для ретардированных – через 2-3 ч;
	увеличивается время достижения максимальной концентрации (Тmax), составляя соответственно 2 и 5 ч;

ввиду длительности поддержания концентрации в плазме увеличивается период полувыведения в среднем с 2 до 5-8 ч.

Различаются и уровни достигаемых плазменных концентраций. Прослеживается общая закономерность:

	значение максимальной концентрации после приема однократной дозы ретардированной формы препарата в 1,5-2 раза меньше, чем после приема простой формы, но после приема повторных доз концентрация на steady state (постоянной концентрации) оказывается существенно выше;
	отмечается стабильность концентрации в течение длительного времени, нет резких “пиков” и “спадов”;
	увеличивается и площадь под кривой “концетрация-время” (AUC), отражающая взаимоотношение концетрация-эффект, что свидетельствует об эффективности препарата.

Лекарственная форма с 2-фазным высвобождением типа rapid-retard форм – представлена Adalat CL фирмы Байер (Германия). Уникальная лекарственная форма, содержащая микрогранулы быстровысвобождающегося нифедипина (5 мг) и замедленного высвобождения (15 мг) (рис.10). Такая лекарственная форма позволяет ускорить начало действия препарата за счет быстровысвобождающейся фракции, а также пролонгировать действие за счет медленновысвобождающейся фракции, при этом терапевтическая концетрация поддерживается в течение 8-10 часов. Достигаемая максимальная плазменная концентрация нифедипина значительно выше, чем после приема ретаргированной формы, и почти достигает уровня обычных таблеток и капсул (рис.11).

Лекарственные терапевтические системы: типа GITS – gastrointestinal therapeutic system (лекарственная форма нифедипина – Adelat GITS, фирмы Вайер, Германия), Procardia XL (Фирмы Пфайзер, США) и SODAS – spheroidal oral drug-absorbition system (лекарственная форма верапамила, Verelan, США). Лекарственные терапевтические системы основаны на высвобождении препарата из лекарственной формы под влиянием осмотических сил. Эта лекарственная форма состоит из 2 слоев: один слой

гранулы, содержащие препарат, второй- полимерное осмотически-действующее вещество. Снаружи таблетка покрыта нерастворимой полунепроницаемой мембраной, пропускающей воду и не пропускающей ионы и лекарственное вещество. Со стороны слоя с гранулами препарата в оболочке просверлено с помощью лазерной техники определенной величины отверстие, через которое будет выделяться лекарство (рис.12).

После поглатывания в просвете ЖКТ вода проникает через полупроницаемую оболочку, растворяя гранулы с препаратом до суспенсии и расширяя осмотически действующее вещество. По мере его расширения происходит выдавливание препарата через заданное отверстие. Скорость высвобождения препарата не зависит от pH и моторики ЖКТ; она постоянна в течении всего времени действия и обеспечивает постоянство плазменной концентрации препарата в течение 24 ч.

Желудочно-кишечная лекарственная терапевтическая система GITS отличается от других ретардированных форм. Ретардированные формы дают более высокие максимальные плазменные концентрации в виде “пиков” с последующим медленным снижением. Для GITS характерен постоянный уровень концентрации, без “пиков” и “спадов”.

Характеристика наиболее известных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.5. Суточные дозировки обычных и пролонгированных лекарственных форм одинаковы, а режим дозирования их отличается только кратностью приема в сутки. Для лекарственных форм нифедипина иногда суточные дозы пролонгированных форм даже превышают средние суточные дозы, при этом переносимость их гораздо лучше. Эквивалентность доз нифедипина GITS с антагонистами кальция I поколения представлена в табл. 11.6.

Переносимость новых лекарственных форм антагонистов кальция. Несмотря на применение новых лекарственных форм антагонистов кальция в тех же суточных дозировках, что и обычных форм, переносимость их у больных значительно выше.

Хотя известно, что побочные эффекты (ПЭ) антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на “пике” их концентрации, в их реализации ведущее значение играет скорость нарастания терапевтической концентрации.

Так, ввиду медленного увеличения концентрации при использовании пролонгированных лекарственных форм вазодилатирующий эффект нарастает медленно. В отсутствии резкого изменения гемодинамики (как это имеет место при приеме обычных лекарственных форм), минимально активируется и симпатико-адреналовая система, что имеет особенное значение для группы дигидропиридинов. В отличие от обычных лекарственных форм нифедипина, при использовании нифедипина GITS концентрация норадреналина практически не изменяется.

Это проявляется отсутствием значимой рефлекторной тахикардии у больных, а также более быстрым влиянием на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка.

Сравнение выраженности частоты побочных эффектов при использовании обычных таблеток нифедипина и нифедипина GITS представлено в табл. 11.7. Как видно, значительно уменьшается частота таких наиболее характерных побочных явлений нифедипина, как головная боль, головокружение, приливы к лицу, отеки лодыжек, обусловленных быстроразвивающимся вазодилатирующим действием. Для нифедипина GITS их частота возникновения уменьшается в 3-4 раза, что и обеспечивает хорошую переносимость, даже в высоких дозах. Общая частота ПЭ снижается с 33% до 10%, а при длительном приеме нифедипина GITS даже до 3%.

Таким образом, новые лекарственные формы антагонистов кальция обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения:

1) продолжительностью действия на протяжении 12-24 ч.

2) стабильностью плазменной концентрации (нет “пиков” и “спадов”), а значит и стабильностью эффекта, с одной стороны, и лучшей переносимостью с другой.

3) удобством приема (1-2 раза в сутки), что более полно отвечает требованиям для гипотензивных препаратов I ряда.

Таблица 11.7

Антагонисты кальция второго поколения представлены преимущественно производными дигидропиридинов. Отличительной их особенностью является высокоспецифическое воздействие на отдельные органы и сосудистые русла (нимодипин — на мозговые сосуды, нисолдипин — на коронарные артерии), более мощное воздействие, чем у нифедипина (исрадипин, фелодипин, амилодипин), длительный период полуэлиминации и очень небольшое по сравнению с нифедипином число побочных эффектов.

Новые препараты из группы бензотиазепинов — клентиазем (в 4 раза мощнее дилтиазема), KT-362 и SD-3211 находятся в стадии клинического изучения и их место среди антагонистов Ca++ уточняется.

Никардипин (пердипин) — антагонист Ca++ с преимущественно вазодилатирующими свойствами.

Фармакокинетика. Препарат быстро и хорошо абсорбируется и быстро элиминируется. Пик концентрации при приеме внутрь — через 20 мин — 2 ч. За счет пресистемного метаболизма могут быть довольно значительные различия в терапевтической концентрации в крови (30-110 нг/мл). Биодоступность — 7-30%. Период полувыведения равен 4-5 ч, клиренс составляет 7-13 мл/мин/кг. Препарат метаболизируется в печени, однако данных о его влиянии на активность микросомальных ферментов нет. Выводится с мочой в виде соединений с глюкуроновой кислотой. У препарата нет существенных различий в фармакокинетике у лиц молодого и пожилого возраста, хотя при почечной недостаточности показатели AUC и Cмакс повышаются.

Никардипин выпускается в таблетках по 10 и 30 мг и в ампулах.

При артериальной гипертонии препарат применяют в дозе 30-120 мг/сут в 3 приема; для купирования криза или при тяжелой гипертонии можно вводить препарат внутривенно в дозе 4-7,5 мг/ч. У больных стенокардией оптимальной считается доза 90 мг/сут.

Нисолдипин (баймикард) по механизму действия близок к никардипину.

Фармакокинетика. При приеме внутрь довольно быстро всасывается; биодоступность — 4-8%, полно и прочно связывается с белками плазмы крови (на 99,7%). Максимум концентрации в крови наступает через 1,5 часа (1-4 нг/мл). Препарат имеет высокий клиренс — 0,5-0,95 л/ч.кг и большой объем распределения — 2,3-7,1 л/кг. Фармакокинетическая кривая имеет трехфазный характер: T1/2a — 4 мин, T1/2b — от 2 до 15 ч.

Метаболизм препарата происходит в печени и основные метаболиты, а их 5, экскретируются с мочой. При циррозе печени T1/2 увеличивается почти в 2 раза, что требует уменьшения дозы. При почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

При нестабильной стенокардии назначают препарат по 10 мг 2 раза в сутки, при стабильном течении — по 10 мг 1-2 раза в сутки. Имеются данные об эффективности применения нисолдипина при сердечной недостаточности. При артериальной гипертонии дозы колеблются от 5 до 20 мг 1-2 раза в день.

Взаимодействие с другими лекарствами. Нисолдипин приводит к повышению уровня дигоксина в крови на 16-20%, повышает биодоступность пропранолола на 43% (вследствие повышения кровотока в желудочно-кишечном тракте и подавления эффекта метаболизма первого прохождения через печень) и концентрацию пропранолола в крови — на 68%.

Нитрендипин (байпресс) является антагонистом Ca++ с преимущественно вазодилатирующим эффектом, структурно близок к нифедипину. Препарат не влияет на синусовый и атриовентрикулярный узел. После приема 20 мг препарата у больных с легкой и среднетяжелой гипертонией наблюдается снижение систолического и диастолического АД на 15-20%; имеются данные о повышении сократительной функции сердца, не связанной с рефлекторной тахикардией.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность — 60-70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч. В крови препарат на 98% связывается с белками плазмы. Препарат почти полностью метаболизируется в печени путем оксидации и 30% его выделяется с мочой в виде четырех полярных метаболитов. T1/2 составляет 8-12 ч. Концентрация в плазме крови — 9-42 нг/мл. У лиц пожилого возраста период полуэлиминации и концентрация в крови увеличиваются. Тотальный клиренс препарата — 1,3 л/мин. Связи между концентрацией препарата в крови и гипотензивным эффектом не наблюдается. У больных циррозом печени увеличивается площадь под кривой “концентрация — время”, T1/2 и концентрация нитрендипина в плазме крови, что требует уменьшения суточной дозы препарата (табл. 11.8).

Нитрендипин может привести к повышению в 2 раза концентрации дигоксина в крови. Ранитидин, циметидин, дигоксин не изменяют концентрацию нитрендипина в крови. Метопролол, ацебутолол, атенолол и ранитидин могут снизить плазменный клиренс нитрендипина. Препарат показан больным артериальной гипертонией, в том числе низкорениновой, и у пожилых лиц; изучается вопрос о возможности применения его при сердечной недостаточности. Нередко нитрендипин комбинируют с b-адреноблокаторами. Применяют в дозе 10-20 мг 1-2 раза в день, у лиц пожилого возраста — по 5-10 мг/сут.

Побочные явления при применении нитрендипина (головная боль, приливы, сердцебиение, отеки) обусловлены его вазодилатирующим эффектом. При длительном лечении внезапная отмена препарата в 5-10% случаев может привести к развитию синдрома отмены: головокружение, тошнота, утомляемость и усталость.

Амлодипин (норваск) — антагонист кальция второго поколения.

Фармакокинетика. Биодоступность амлодипина составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации в крови достигается в пределах 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Концентрация в крови через 24 ч после приема 2,5-10 мг составляет 2-12 нг/мл. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации и T1/2. Объем распределения –

20 л/кг, общий клиренс — 0,5 мл/мин.кг. T1/2 колеблется от 35 до 45 ч. В отличие от других антагонистов Са++ кривая концентрации амлодипина в крови носит плавный характер, без “пиков” и “спадов”. Не взаимодействует с другими лекарствами

У больных артериальной гипертонией доза препарата равна 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии — 10 мг в сутки. Место амплодипина в лечении больных ИБС требует уточнения, однако его эффективность выше, чем дилтиазема и атенолола. При “немой” ишемии миокарда значительно уменьшается число эпизодов депресии ST. У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

В многолетнем исследовании у пожилых TOMMS показано, что амлодипин более эффективно снижает давление, чем препараты сравнения (атенолол, хлорталидон, эналаприл, доксацезин).

Фелодипин — антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью, в 7 раз превышающей нифедипин.

Фармакокинетика. Фелодипин при приеме внутрь быстро абсорбируется. Максимум концентрации наблюдается через 1 ч. Низкая биодоступность (около 15%) обусловлена высокой скоростью метаболизма в печени. С белком связывается 99% препарата. Начало действия, проявляющееся в гипотензивном эффекте, наступает через 15-45 мин после приема внутрь или внутривенного введения. У здоровых людей концентрация в крови колеблется от 5 до 40 нг/мл при приеме 50-40 мг препарата. T1/2 колеблется от 2,5 до 14 ч; клиренс составляет от 1,2 до 1,6 л/мин.

Препарат эффективен у больных ИБС с сердечной недостаточностью и других заболеваниях в дозе по 10 мг 3 раза в день. Больным стенокардией назначают дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериальной гипертонии — по 5-10 мг 2 раза в сутки. При артериальной гипертонии фелодипин можно комбинировать с b-адреноблокаторами. У больных циррозом печени вследствие высокой скорости пресистемной элиминации необходимо уменьшать суточную дозу препарата. При хронической почечной недостаточности нет необходимости в коррекции дозы препарата, поскольку скорость его метаболизма в печени высокая. Фелодипин взаимодействует с дигоксином, повышая его концентрацию в крови на 11-47%, и фармакодинамически — с b-адреноблокаторами.

Исрадипин (ломир). Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 20%; абсорбируется он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови (10 нг/мл). Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие “первого прохождения” через печень, с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. T1/2b равен 8 ч, Vd высокий — 4 л/кг, а клиренс довольно низкий — 0,7 л/мин.

Больным стенокардией назначают препарат по 2,5-7,5 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует дозе нифедипина 10-30 мг), а при артериальной гипертонии в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертонией. Антиангинальный эффект длится в течение 9 ч, а через 2 нед появляются типичные для дигидропирина побочные действия — отек стоп, покраснение лица. У больных с застойной недостаточностью кровообращения пользуются внутривенной инфузией препарата, который вводят в течение 30 мин в дозе 0,1 мг/кг.мин, а затем еще 0,3 мкг/кг в течение 30 мин.

У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую концентрацию препарата в крови, чем у молодых. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность исрадипина.

Лацидипин является липофильным антагонистом кальция дигидропиридинового ряда с бутиловым остатком, быстрого действия и продолжительностью эффекта, связанной с трехмерным его распределением: в водной фазе, местах связывания с дигидропиридиновыми рецепторами и липидном компоненте (липофильных зонах клетки, двуслойной клеточной мембране).

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая – до 23%. Подвергается активному пресистемному метаболизму, в результате чего образуются неактивные метаболиты, которые экскретируют с желчью и фекалиями (до 70%) и 30% с мочой. Биодоступность равна 18.5%, с индивидуальными вариациями от 4 до 52%. Максимальная концентрация в плазме достигается за 1 ч и прямо зависит от дозы препарата. Постоянная концентрация устанавливается через трое суток постоянного приема. Связывается с белками плазмы на 90%, несмотря на низкую плазменную концентрацию создает высокую концентрацию в клеточных мембранах с высокой степенью связывания с ними и низкой диссоциацией. Конечный период полувыведения равен 8 ч.

У больных с циррозом печени метаболизм первого прохождения через печень снижен, вследствие чего дозу надо уменьшить вдвое. У больных с тяжелой ХПН фармакокинетическая кривая не отличается от здоровых и дозу препарата изменять не следует.

У пожилых максимальная концентрация в плазме крови и AUC были примерно в 1.5-2 раза выше, чем у лиц до 65 лет.

У добровольцев 4 мг лацидипина соответствовали 10 мг нифедипина, однако начало эффекта описывали позднее, и продолжительность короче,чем у лацидипина.

Гемодинамически лацидипин проявляется значительным приростом мозгового кровотока, обусловленного дилатацией артериол. Кроме того, он вызывает отчетливое улучшение диастолического наполнения левого желудочка и благоприятно влияет на функцию почек у больных артериальной гипертонией. Применение однократно 4 мг препарата приводит к падению периферического сопротивления, артериального давления, повышению сердечного выброса, фракции изгнания и частоты сердечных сокращений. На легочные функции эффекта нет, хотя легочное сосудистое сопротивление снижается.

Доза и назначение. Доза 4 мг в сутки оказывает клинический антиишемический и гипотензивный эффект в течение суток, что подтверждено суточным мониторированием артериального давления. По потребности возможно увеличение дозы до 6-8 мг в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования показали, что 4-6 мг лацидипина эквивалентны 50 мг атенолола, 25 мг гидрохлортиазида и 20 мг ретардированного нифедипина.

У пожилых больных начальная доза 2 мг в сутки и при хорошей переносимости она может быть увеличена до 4 мг в сутки.

Побочные эффекты аналогичные другим дигидропиридинам (головная боль, головокружение, приливы лица, отеки лодыжек), однако значительно реже, чем у нифедипина.

Нимодипин (нимотоп) относится к селективным антагонистам кальция с высокой тропностью к мозговым сосудам.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается, и концентрация достигает максимума через 40 мин (80 нг/мл). Начало гипотензивного действия через 1 ч; T1/2 равен 2,8 ч. У больных циррозом печени начало действия препарата замедляется до 3-4 ч, продолжительность гипотензивного эффекта удлиняется, что требует уменьшения дозы препарата. При заболеваниях почек период полуэлиминации увеличивается до 22 ч. Лишь 0,1% нимодипина после приема внутрь выделяется в неизмененном виде с мочой. Применяют обычно по 30-40 мг 3-4 раза в день.

Имеются достаточно убедительные данные об эффективности внутривенного введения нимодипина в начальной фазе инсульта и при субарахноидальных кровоизлияниях. При церебральных катастрофах применяют по 0,35 мг/кг в течение 4 ч, а затем 30-40 мг 2-3 раза в сутки. При такой схеме лечения достоверно уменьшается число осложнений и побочных эффектов при инсульте и субарахноидальных кровоизлияниях, а также летальность

Форидон — отечественный оригинальный препарат, антагонист кальция. T1/2 равен 1,5-2 ч. Препарат в дозе по 30 мг 4-5 раз в сутки обеспечивает антиангинальный эффект, сравнимый с таковым при применении адекватных доз нифедипина и дилтиазема.

Лидофлазин (клиниум) относится к производным фенилалкиламинов. Считают, что при его длительном (многомесячном) применении увеличивается образование коллатералей в миокарде, обусловленное изменением чувствительности гладких мышц к аденозину. При этом повышается вазодилатирующий эффект аденозина и АТФ на уровне коронарных коллатералей. Лидофлазин не включается в метаболизм миокарда, не влияет на частоту и силу сердечных сокращений. Применяют внутрь по 240-360 мг/сут в 2-3 приема на протяжении 2-6 мес.

Обычно препарат назначают при нетяжелой стенокардии и наличии локального неокклюзирующего стеноза одной из ветвей венечных артерий. При распространенном стенозирующем атеросклерозе и остром инфаркте миокарда препарат не назначают.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция. Считают, что нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение. b-Адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект; галотан усиливает угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны, в редких случаях лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие (табл. 11.9). Общими для антагонистов кальция побочными действиями, связанными с периферической вазодилатацией, являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотония, запоры. При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) — атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры — в 20%, тошнота — в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) — в 25%, тахикардия — в 10% и отеки стоп — у 5-15% больных.