Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 11 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 11.1 СТЕНОКАРДИЯ-КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ - 11.1.3 Антиадренергические средства
Клиническая фармакология и фармакотерапия
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.
URL
К этой группе относятся препараты, которые блокируют b-рецепторы и Х-рецепторы миокарда и проводящей системы, чувствительные к глюкагону.
Принципиальной особенностью антиадренергических препаратов является то, что они не вытесняются из рецепторов изопротеренолом в отличие от b-адреноблокаторов. Наиболее ярким представителем этой группы препаратов является кордарон — йодное производное бензофурана.
Препарат уменьшает работу сердца, но не влияет на сердечный выброс и сократимость миокарда. Кордарон урежает число сердечных сокращений, обладает свойствами расширять периферические сосуды и уменьшать сопротивление коронарных сосудов, с чем и связана его антиангинальная активность. Улучшает метаболизм миокарда за счет увеличения содержания в нем креатинфосфата и гликогена. Амиодарон может вызвать уплощение и уширение зубца Т, который может стать двугорбым, появление и углубление волны U, увеличение продолжительности интервала ST при неизмененном QT. Амиодарон ослабляет адренергические воздействия на миокард; увеличивает продолжительность потенциала действия, не оказывая влияния на величину потенциала покоя или максимальную скорость деполяризации потенциала действия. Он удлиняет рефрактерный период в дополнительном проводящем пучке, атриовентрикулярном узле и системе Гиса — Пуркинье, что объясняет его антиаритмический эффект при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта. При пароксизмах мерцательной аритмии он предупреждает экстрасистолии, инициирующие пароксизм, или значительно удлиняет рефрактерный период в предсердиях. Эффективность препарата зависит от характера аритмии, дозы и схемы применения.
Взаимодействие лекарственных средств в B-адреноблокаторами
Благодаря структурному сходству с тиреоидным гормоном амиодарон тормозит превращение тироксина в трийодтиронин. Одновременно увеличивается монодейодизация тироксина во внутреннем кольце, что приводит к повышению (в 2-3 раза) уровня так называемого ревертированного трийодтиронина (рТ3) в сыворотке крови через 3-4 дня лечения. Антиаритмический эффект и опасность побочных явлений (за исключением инфильтратов легких) коррелируют с уровнем рТ3 в сыворотке крови, но не с концентрацией препарата или его метаболита диэтиламиодарона. Антиаритмический эффект отмечается при уровне рТ3 в сыворотке крови 50-100 нг%, а токсические явления — при уровне, превышающем 100 нг%. Поэтому определение уровня рТ3 (3,3’, 5,-трийодтииронина) можно использовать для контроля за оптимизацией режима приема амиодарона. При этом следует учитывать, что уровень рТ3 повышается при ряде заболеваний, голодании, при оперативном вмешательстве, под влиянием других лекарств. У предрасположенных лиц (семейная, географическая предрасположенность, чаще в пожилом возрасте) амиодарон может вызывать явления гипертиреоза в 1-5% случаев, так как его молекула содержит органический йод (при приеме 600-1200 мг в сутки в сыворотку поступает 20 мг свободного йода). В то же время у 1-2% больных при длительном приеме препарата может развиться гипотиреоз (механизм не изучен) с повышением уровня тироксина рТ3 (в 3-10 раз) и тиреоидинстимулирующего гормона.
Фармакокинетика. Биодоступность препарата низкая. Период полуэлиминации препарата колеблется от 10 до 110 дней (в среднем). Однако постоянная терапевтическая концентрация (1-2,5 мкг/мл) достигается через 90-150 дней непрерывного приема. С этим временем совпадает и максимальный терапевтический эффект. Метаболизм происходит в печени, где от молекулы бензофурана отщепляется йод, который выделяется с мочой, а сам бензофуран — через желудочно-кишечный тракт. Его метаболит диаэтиламиодарон имеет большой объем распределения и низкий клиренс. Препарат связывается рецепторным аппаратом тканей, в том числе миокарда и жировой ткани, вследствие чего наблюдается его кумуляция.
Кордарон выпускается в таблетках по 200 мг и в ампулах по 150 мг. Используют его при стенокардии напряжения, аритмиях. Он менее эффективен при выраженной стенокардии напряжения и покоя.
Назначают препарат по 200 мг 3 раза в день (после еды) в течение 5 дней, а затем по 200 мг 2 раза в день. Через 2 нед от начала приема переходят на поддерживающую дозу в 200 мг/сут с двухдневным перерывом в неделю. Имеются данные о возможности применения препарата и в более высокой дозе (1200 мг/сут).
При пароксизмальных тахикардиях вводят внутривенно медленно в дозе 150-300-450 мг, а затем продолжают медленную инфузию 300 мг препарата. Повторное вливание осуществляют через сутки в дозе 600-1200 мг в 250-500 мл 5% раствора глюкозы. При необходимости внутривенное введение повторяют через 72 ч. С целью профилактики аритмий применяют препарат либо внутривенно, либо внутрь, начиная с дозы 400-600 мг/сут в течение 1-2 недель, а затем переходят на поддерживающее лечение по 200 мг 1 раз в день.
В тяжелых случаях повторной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в 1/3 случаев приходится комбинировать амиодарон с другими антиаритмическими препаратами, тогда необходимо уменьшить его дозу на 50% и снизить дозу второго препарата. Адекватная дозировка амиодарона позволяет добиться прекращения залповых желудочковых экстрасистол или урежения их частоты более чем на 90%; снизить риск повторной внезапной остановки сердца (аритмической) среди больных, подвергавшихся реанимации во внебольничных условиях (кроме больных острым инфарктом миокарда), в течение 1 года с 30-40% (без терапии кордароном) до 7-10%.
Из числа аритмий показаниями к применению амиодарона являются: суправентрикулярная тахикардия по типу “возвратного возбуждения”, особенно связанная с синдромом Вольфа — Паркинсона — Уайта; синусовая тахикардия; предсердная и желудочковая экстрасистолия; трепетание предсердий; профилактика фибрилляции желудочков; профилактика внезапной повторной аритмической смерти среди реанимированных после внезапной смерти во внебольничных условиях (за исключением острого инфаркта миокарда).
Взаимодействие с другими препаратами. Кордарон при сочетанном применении с дигоксином может привести к повышению концентрации последнего в крови в 2 раза уже через неделю после совместного приема. Это связано с замедлением почечной канальцевой секреции и печеночной элиминации дигоксина. Клинические проявления такого взаимодействия очень серьезные: угнетение синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости, токсические явления со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС. При необходимости совместного использования доза дигоксина должна быть уменьшена наполовину.
Кордарон приводит к повышению концентрации в плазме крови дизопирамида, мекситила, новокаинамида, что проявляется уже в первые дни удлинением интервала QT и двунаправленной желудочковой тахикардией с переходом в фибрилляцию желудочков (в редких случаях).
Сочетанное применение верапамила, дилтиазема, b-адреноблокаторов с кордароном может вызвать синусовую брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, выявить скрытый синдром слабости синусового узла и частичное нарушение атриовентрикулярной проводимости. Описаны случаи асистолии и фибрилляции желудочков сердца при одновременном применении кордарона и пропранолола.
Побочные явления при применении кордарона встречаются часто и они разнообразны: поражение желудочно-кишечного тракта и печени; фотосенсибилизация и изменения кожи; поражение ЦНС и периферической нервной системы, легких, глаз; дисфункция щитовидной железы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта при применении нагрузочных доз наблюдаются тошнота, реже рвота, ощущение дискомфорта, в 15% — гипертрансаминаземия, поносы или запоры. Почти у половины больных отмечается фотосенсибилизация, серо-фиолетовая или багрово-синяя пигментация открытых частей тела.
В 15% случаев у больных отмечаются кошмарные сны, парестезии, тремор, мышечная слабость, полиневриты, реже дисфагия, атаксия и депрессия.
При длительном применении (более года) почти у 6% больных описывается появление “амиодаронового” легкого (диффузные интерстициальные инфильтраты, альвеолит, реже плеврит). Клинически “амиодароновое” легкое проявляется тяжелой одышкой, хрипами в легких, гипоксемией, увеличением СОЭ, числа лейкоцитов, активности ЛДГ. При непрерывном приеме почти у всех больных отмечается отложение пигмента (промеланина и липофусцина) в эпителии роговицы, сопровождающееся нарушением светоощущения. Сетчатка не страдает. Отложение пигмента проходит медленно после прекращения приема препарата.
Противопоказания. Кордарон нельзя применять при всех видах нарушений проводимости сердца, бронхиальной астме, гипотиреозе, гипертиреозе, беременности, гипотензии.