Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Кардиоселективные b-адреноблокаторы

Атенолол (тенормин, бетакард, катенол, принорм, тенолол).

Это b1-селективный адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Фармакокинетика. Абсорбируется приблизительно на 50% из ЖКТ. Пик плазменной концентрации между двумя и четырьмя часами. Незначительно или вообще не метаболизируется в печени и элиминирует, преимущественно почками. Приблизительно 6-16% связывается с белками плазмы. Период полувыделения оральной формы составляет приблизительно 6-9 ч как при разовом назначении, так и при длительном назначении.

При внутривенном назначении пик плазменной концентрации достигается к 5-й минуте, а выведение из плазмы наступает уже к 7 ч. При нарушении почечной функции необходима коррекция дозы при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через 1 ч, максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как и для всех b-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и развивается после постоянного приема в течение нескольких недель.

Показания. Артериальная гипертензия: может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами; стенокардия напряжения: для длительного ведения больных со стенокардией напряжения; инфаркт миокарда – показан для применения у гемодинамически стабильных больных с подозрением на инфаркт миокарда и установленным инфарктом миокарда для снижения смертности.

Противопоказан при синусовой брадикардии, передсердечно-желудочковой блокаде выше первой степени, кардиогенном шоке.

Бронзо-обструктивный синдром является противопоказанием для назначения атенолола, поскольку селективность не является абсолютной. При необходимости возможно применение небольших доз атенолола одновременно с b2-стимуляторами;

Гипогликемические состояния при лабильном сахарном диабете могут маскироваться атенололом;

Атенолол маскирует клинические проявления тиреотоксикоза.

Побочные эффекты и осложнения характерны для всех b-блокаторов.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 50 мг один раз в день, при отсутствии оптимального эффекта рекомендуют проводить комбинированную терапию с диуретиками или антагонистами кальция. При стенокардии напряжения начальная доза в 50 мг один раз в день может быть увеличина до 100 или 200 мг в день.

У пожилых или при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при падении клубочковой фильтракции ниже клиренса креатинина 35 мл/мин.

Бисопролол (конкор, эмкомкор) является селективным блокатором b1-адренорецепторов.

Фармакодинамика: b1-селективность бисопролола подтверждена в различных работах на здоровых добровольцах, на клеточном уровне – лимфоцитах. Плотность b2-адренорецепторов при применении пропранолола увеличилась на 30-35% достоверно на третьи сутки. При приеме бисопролола прироста b2-рецепторов лимфоцитов не наблюдали. Если принять отношение b1 к b2 активности пропранолола за единицу, то селективность бисопролола равна 12,2, метопролола 9,0, ацебутолола – 6,2 и пенбутолола – 0,6.

Однократный прием бисопролола в дозе 10, 20, 40 мг достоверно снижал ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление через 24 часа у больных артериальной гипертонией. Суточное мониторирование подтвердило гипотензивную эффективность бисопролола в дозе 10 мг у больных с артериальной гипертонией. Бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и местноанастезирующими свойствами. У здоровых людей бисопролол не влияет на легочную функцию, а у больных с бронхиальной астмой снижает дыхательный объем. У здоровых и больных сахарным диабетом 2 типа бисопролол не влияет на углеводный обмен.

Бисопролол отличается длительностью действия и по своей активности близок к метопрололу и атенололу. После однократного приема у здоровых бисопролола в дозе 5 и 10 мг/сутки внутрь через 24 часа отмечено снижение прироста ЧСС на 7 и 10% соответственно, а после применения атенолола в дозе 50 и 100 мг – 6 и 4%.

Фармакокинетика. Биодоступность бисопролола при приеме внутрь 90%. После приема 10 мг препарата пик концентрации (36-78 мкг/мл) наблюдается через 3 часа. Обладает высоким объемом распределения в органах и тканях, не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. На 30% связывается с плазменными белками. Около 10% подвергается метаболизму “первого прохождения” через печень. Элиминируется 50% почками в неизмененном виде и печенью после преобразования в три неактивных метаболита путем О-деалкилирования и окисления. Период полувыделения равен 9-12 часам, а у больных с ХПН и циррозом печени увеличивается до 18 и 13 часов. Связь между концентрацией препарата в плазме и гемодинамическим эффектом, а также b1-блокадой прослеживается в динамике концентрации от 11 до 78 мкг/л.

Доза и особенности назначения. Обычная оральная доза для мягкой и умеренной гипертонии и стабильной стенокардии напряжения составляет 10 мг, максимальная 20 мг. У больных с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин доза не должна превышать 10 мг.

Взаимодействие. Взаимодействие играет роль, когда другой препарат подавляет микросомальный метаболизм, что может привести к повышению концентрации бисопролола в крови.

Побочные эффекты и осложнения характерны для всех b1-адреноблокаторов (головокружение, головная боль, утомляемость, брадикардия, тошнота, диспное, нарушение сна, отеки ног, нарушения потенции), но выраженность их невелика.

Метопролол (беталок, спесикор, селокен) относится к селективным блокаторам b-адренергических рецепторов.

Фармакокинетика. Биодоступность метопролола составляет 50%. Период полувыведения равен 3-4 ч. Препарат подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в результате первого прохождения через печень. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Средняя терапевтическая концентрация в крови составляет 50-100 мг/мл. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Метопролол активно метаболизируется и 5-10% его в неизмененном виде выводится с мочой; два крупных метаболита также обладают b-адреноблокирующей активностью.

b-Адреноблокирующая эффективность препарата линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется. Гипотензивный эффект метопролола наступает быстро: систолическое давление снижается через 15 мин, максимально — через 2 ч и эффект продолжается в течение 6 ч. Диастолическое давление стабильно снижается через несколько недель регулярного приема препарата.

Метопролол назначают при артериальной гипертонии и стенокардии по 50-100 мг два раза в сутки, хотя для лечения применяют и дозы до 450 мг/сут.

Талинолол (корданум) — кардиоселективный b-адреноблокатор короткого действия с собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Наряду с умеренным отрицательным инотропным и хронотропным эффектом он слабо влияет на периферические и легочные сосуды и не влияет на b2-рецепторы бронхиальной системы. Оказывает гипотензивное действие без ортостатической гипотонии, причем снижает систолическое и диастолическое давление. Применяется как антиаритмический препарат при синусовой тахикардии, наджелудочковых и желудочковых нарушениях ритма.

После приема внутрь талинолол абсорбируется из кишечника на 75%. Период его полувыведения составляет 2 ч.

Форма выпуска: драже по 50 мг и ампулы, содержащие 10 мг препарата.

Назначают по 50-150 мг 3-4 раза в день. Внутривенно вводят медленно по 10-20 мг.

Показания: стенокардия, артериальная гипертония, нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий).

Противопоказания: метаболический ацидоз, кардиогенный шок, синоаурикулярная и атриовентрикулярная блокада II-III степени. Относительные противопоказания — беременность, сахарный диабет.

Ацебуталол (сектраль) характеризуется кардиоселективной b1-блокирующей активностью, собственным симпатомиметическим действием, мембраностабилизирующими свойствами, которые в совокупности обеспечивают снижение повышенного систолического артериального давления и нормализацию активности ренина в плазме крови при поддержании частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. При этом отсутствуют бронхосуживающий эффект и влияние на кровоток в периферических сосудах. Препарат вызывает нарушение углеводного и липидного метаболизма и обладает также антиаритмическим действием.

При приеме внутрь 90% сектраля всасывается в желудочно-кишечном тракте: пик концентрации препарата в плазме крови наступает через 2-3 ч. Препарат метаболизируется в печени до N-ацетил-производного — диацетолола, который обладает свойствами b-адреноблокаторов. Пик концентрации метаболита в плазме крови достигается через 4 ч.

Связь с белками плазмы составляет для сектраля 9-11%, а для диацетолола 6-9%, Т1/2 равен примерно 13 ч, а для диацетолола — 16 ч. 47% введенного сектраля выводится с мочой в неизмененном виде и в виде диацетолола; более половины введенного препарата выводится через желудочно-кишечный тракт.

У лиц с нарушенной функцией почек период полувыведения сектраля не изменен, однако для диацетолола увеличен. Снижено также выведение препарата с мочой.

Сектраль проникает через плацентарный барьер и в молоко кормящих матерей.

Применяют при артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, аритмиях.

Резкая отмена препарата может (хотя и редко) вызывать аритмию и острую коронарную недостаточность. Отмену сектраля следует проводить постепенно, снижая дозу в течение 2 недель или более.

Средняя суточная доза сектраля при гипертонической болезни составляет 400 мг и максимальная — 800 мг. Допустим прием дозы 400 мг один раз в сутки утром или разделение ее на два приема. При необходимости достижения большего антигипертензивного эффекта сектраль можно комбинировать с тиазидными диуретиками. При других показаниях (хроническая ишемическая болезнь сердца, аритмии сердца) суточная доза составляет от 400 до 800 мг.

Побочные действия. При лечении b-адреноблокаторами могут наблюдаться брадикардии, артериальная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхиальной астмы, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (вследствие изменения периферического артериального кровотока), гиперлипидемия, нарушения толерантности к углеводам, в редких случаях — нарушение половой функции. При их приеме могут возникать сонливость, головокружения, снижение быстроты реакции, слабость, депрессия.

Противопоказания. Данные препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), тяжелой обструктивной дыхательной недостаточности, бронхиальной астме, астмоидных бронхитах, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости. Относительными противопоказаниями являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения (при начальных проявлениях допускается назначение b-адреноблокаторов в сочетании с диуретиками, сердечными гликозидами и нитратами), беременность.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Кардиоселективные b-адреноблокаторы

Атенолол (тенормин, бетакард, катенол, принорм, тенолол).

Это b1-селективный адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Фармакокинетика. Абсорбируется приблизительно на 50% из ЖКТ. Пик плазменной концентрации между двумя и четырьмя часами. Незначительно или вообще не метаболизируется в печени и элиминирует, преимущественно почками. Приблизительно 6-16% связывается с белками плазмы. Период полувыделения оральной формы составляет приблизительно 6-9 ч как при разовом назначении, так и при длительном назначении.

При внутривенном назначении пик плазменной концентрации достигается к 5-й минуте, а выведение из плазмы наступает уже к 7 ч. При нарушении почечной функции необходима коррекция дозы при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через 1 ч, максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как и для всех b-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и развивается после постоянного приема в течение нескольких недель.

Показания. Артериальная гипертензия: может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами; стенокардия напряжения: для длительного ведения больных со стенокардией напряжения; инфаркт миокарда – показан для применения у гемодинамически стабильных больных с подозрением на инфаркт миокарда и установленным инфарктом миокарда для снижения смертности.

Противопоказан при синусовой брадикардии, передсердечно-желудочковой блокаде выше первой степени, кардиогенном шоке.

Бронзо-обструктивный синдром является противопоказанием для назначения атенолола, поскольку селективность не является абсолютной. При необходимости возможно применение небольших доз атенолола одновременно с b2-стимуляторами;

Гипогликемические состояния при лабильном сахарном диабете могут маскироваться атенололом;

Атенолол маскирует клинические проявления тиреотоксикоза.

Побочные эффекты и осложнения характерны для всех b-блокаторов.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 50 мг один раз в день, при отсутствии оптимального эффекта рекомендуют проводить комбинированную терапию с диуретиками или антагонистами кальция. При стенокардии напряжения начальная доза в 50 мг один раз в день может быть увеличина до 100 или 200 мг в день.

У пожилых или при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при падении клубочковой фильтракции ниже клиренса креатинина 35 мл/мин.

Бисопролол (конкор, эмкомкор) является селективным блокатором b1-адренорецепторов.

Фармакодинамика: b1-селективность бисопролола подтверждена в различных работах на здоровых добровольцах, на клеточном уровне – лимфоцитах. Плотность b2-адренорецепторов при применении пропранолола увеличилась на 30-35% достоверно на третьи сутки. При приеме бисопролола прироста b2-рецепторов лимфоцитов не наблюдали. Если принять отношение b1 к b2 активности пропранолола за единицу, то селективность бисопролола равна 12,2, метопролола 9,0, ацебутолола – 6,2 и пенбутолола – 0,6.

Однократный прием бисопролола в дозе 10, 20, 40 мг достоверно снижал ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление через 24 часа у больных артериальной гипертонией. Суточное мониторирование подтвердило гипотензивную эффективность бисопролола в дозе 10 мг у больных с артериальной гипертонией. Бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и местноанастезирующими свойствами. У здоровых людей бисопролол не влияет на легочную функцию, а у больных с бронхиальной астмой снижает дыхательный объем. У здоровых и больных сахарным диабетом 2 типа бисопролол не влияет на углеводный обмен.

Бисопролол отличается длительностью действия и по своей активности близок к метопрололу и атенололу. После однократного приема у здоровых бисопролола в дозе 5 и 10 мг/сутки внутрь через 24 часа отмечено снижение прироста ЧСС на 7 и 10% соответственно, а после применения атенолола в дозе 50 и 100 мг – 6 и 4%.

Фармакокинетика. Биодоступность бисопролола при приеме внутрь 90%. После приема 10 мг препарата пик концентрации (36-78 мкг/мл) наблюдается через 3 часа. Обладает высоким объемом распределения в органах и тканях, не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. На 30% связывается с плазменными белками. Около 10% подвергается метаболизму “первого прохождения” через печень. Элиминируется 50% почками в неизмененном виде и печенью после преобразования в три неактивных метаболита путем О-деалкилирования и окисления. Период полувыделения равен 9-12 часам, а у больных с ХПН и циррозом печени увеличивается до 18 и 13 часов. Связь между концентрацией препарата в плазме и гемодинамическим эффектом, а также b1-блокадой прослеживается в динамике концентрации от 11 до 78 мкг/л.

Доза и особенности назначения. Обычная оральная доза для мягкой и умеренной гипертонии и стабильной стенокардии напряжения составляет 10 мг, максимальная 20 мг. У больных с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин доза не должна превышать 10 мг.

Взаимодействие. Взаимодействие играет роль, когда другой препарат подавляет микросомальный метаболизм, что может привести к повышению концентрации бисопролола в крови.

Побочные эффекты и осложнения характерны для всех b1-адреноблокаторов (головокружение, головная боль, утомляемость, брадикардия, тошнота, диспное, нарушение сна, отеки ног, нарушения потенции), но выраженность их невелика.

Метопролол (беталок, спесикор, селокен) относится к селективным блокаторам b-адренергических рецепторов.

Фармакокинетика. Биодоступность метопролола составляет 50%. Период полувыведения равен 3-4 ч. Препарат подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в результате первого прохождения через печень. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Средняя терапевтическая концентрация в крови составляет 50-100 мг/мл. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Метопролол активно метаболизируется и 5-10% его в неизмененном виде выводится с мочой; два крупных метаболита также обладают b-адреноблокирующей активностью.

b-Адреноблокирующая эффективность препарата линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется. Гипотензивный эффект метопролола наступает быстро: систолическое давление снижается через 15 мин, максимально — через 2 ч и эффект продолжается в течение 6 ч. Диастолическое давление стабильно снижается через несколько недель регулярного приема препарата.

Метопролол назначают при артериальной гипертонии и стенокардии по 50-100 мг два раза в сутки, хотя для лечения применяют и дозы до 450 мг/сут.

Талинолол (корданум) — кардиоселективный b-адреноблокатор короткого действия с собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Наряду с умеренным отрицательным инотропным и хронотропным эффектом он слабо влияет на периферические и легочные сосуды и не влияет на b2-рецепторы бронхиальной системы. Оказывает гипотензивное действие без ортостатической гипотонии, причем снижает систолическое и диастолическое давление. Применяется как антиаритмический препарат при синусовой тахикардии, наджелудочковых и желудочковых нарушениях ритма.

После приема внутрь талинолол абсорбируется из кишечника на 75%. Период его полувыведения составляет 2 ч.

Форма выпуска: драже по 50 мг и ампулы, содержащие 10 мг препарата.

Назначают по 50-150 мг 3-4 раза в день. Внутривенно вводят медленно по 10-20 мг.

Показания: стенокардия, артериальная гипертония, нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий).

Противопоказания: метаболический ацидоз, кардиогенный шок, синоаурикулярная и атриовентрикулярная блокада II-III степени. Относительные противопоказания — беременность, сахарный диабет.

Ацебуталол (сектраль) характеризуется кардиоселективной b1-блокирующей активностью, собственным симпатомиметическим действием, мембраностабилизирующими свойствами, которые в совокупности обеспечивают снижение повышенного систолического артериального давления и нормализацию активности ренина в плазме крови при поддержании частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. При этом отсутствуют бронхосуживающий эффект и влияние на кровоток в периферических сосудах. Препарат вызывает нарушение углеводного и липидного метаболизма и обладает также антиаритмическим действием.

При приеме внутрь 90% сектраля всасывается в желудочно-кишечном тракте: пик концентрации препарата в плазме крови наступает через 2-3 ч. Препарат метаболизируется в печени до N-ацетил-производного — диацетолола, который обладает свойствами b-адреноблокаторов. Пик концентрации метаболита в плазме крови достигается через 4 ч.

Связь с белками плазмы составляет для сектраля 9-11%, а для диацетолола 6-9%, Т1/2 равен примерно 13 ч, а для диацетолола — 16 ч. 47% введенного сектраля выводится с мочой в неизмененном виде и в виде диацетолола; более половины введенного препарата выводится через желудочно-кишечный тракт.

У лиц с нарушенной функцией почек период полувыведения сектраля не изменен, однако для диацетолола увеличен. Снижено также выведение препарата с мочой.

Сектраль проникает через плацентарный барьер и в молоко кормящих матерей.

Применяют при артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, аритмиях.

Резкая отмена препарата может (хотя и редко) вызывать аритмию и острую коронарную недостаточность. Отмену сектраля следует проводить постепенно, снижая дозу в течение 2 недель или более.

Средняя суточная доза сектраля при гипертонической болезни составляет 400 мг и максимальная — 800 мг. Допустим прием дозы 400 мг один раз в сутки утром или разделение ее на два приема. При необходимости достижения большего антигипертензивного эффекта сектраль можно комбинировать с тиазидными диуретиками. При других показаниях (хроническая ишемическая болезнь сердца, аритмии сердца) суточная доза составляет от 400 до 800 мг.

Побочные действия. При лечении b-адреноблокаторами могут наблюдаться брадикардии, артериальная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхиальной астмы, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (вследствие изменения периферического артериального кровотока), гиперлипидемия, нарушения толерантности к углеводам, в редких случаях — нарушение половой функции. При их приеме могут возникать сонливость, головокружения, снижение быстроты реакции, слабость, депрессия.

Противопоказания. Данные препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), тяжелой обструктивной дыхательной недостаточности, бронхиальной астме, астмоидных бронхитах, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости. Относительными противопоказаниями являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения (при начальных проявлениях допускается назначение b-адреноблокаторов в сочетании с диуретиками, сердечными гликозидами и нитратами), беременность.