Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Изосорбида динитрат

Изосорбида динитрат — нитросорбид (изо-кет, изо-мак ретард), содержащий нитроглицерин, препарат пролонгированного действия. Оказывает более выраженное антиангинальное действие, чем сустак. Действие изосорбида динитрата связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.

Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к венозному депонированию крови, уменьшению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки левого желудочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и понижается потребность миокарда в энергии и кислороде. Уменьшение давления наполнения и напряжения стенки способствует увеличению капиллярного кровотока, открытию просвета ранее не фокусировавшихся интрамуральных коронарных сосудов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к понижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки). Вследствие этого уменьшаются сердечный выброс левого желудочка и потребность миокарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом. “Симптом обкрадывания”, зависящий только от небольшого уменьшения сопротивления коронарных сосудов, не появляется.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема под язык. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 мин после ингаляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Имеются различия в концентрации препарата в крови при однократном и хроническом приеме препарата: разовый прием препарата в дозе 15, 30, 60 и 120 мг внутрь обеспечивает концентрацию в крови, соответственно равную 6,7; 11,1; 16,5 и 23,5 нг/мл, а при длительном приеме тех же доз – 9,0; 20,4; 67,9 и 85,0 нг/мл соответственно. Выявляется и большая площадь под кривой концентрация – время (AUC) при хроническом приеме препарата. Объем распределения при внутривенном применении равен 80 – 470 л с быстрым распределением в органах и тканях (сердце, сосудистая стенка, легкие, почки и печень, частично жировая ткань). После внутреннего введения объем распределения равен 600 л. Около 30% изосорбида динитрата связано в крови с белком. При приеме внутрь изосорбид динитрат подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и метаболизируется с помощью глютатион-S-трансферазы; лишь небольшая его часть попадает в системную циркуляцию.

Системная биодоступность препарата колеблется в широких пределах: при приеме внутрь — от 1 до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения — от 19 до 93% и при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций — до 93%.

Метаболиты изосорбида динитрата элиминируются из организма гораздо медленнее, чем исходное вещество: Т1/2b для изосорбида-5-мононитрата — 5 ч, а для изосорбида-2-мононитрата — 2,5 ч. Нитросорбид и его метаболиты экскретируются почками.

Выделенный активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбида-5-мононитрат) нашел применение для лечения больных стенокардией.

Биодоступность таблеток пролонгированного действия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард) может достигать 90%. Т1/2 колеблется в широких пределах — от 30 мин до 10 ч — и зависит от путей введения препарата и его лекарственной формы. В большинстве исследований период полуэлиминации после сублингвального и орального однократного приема обычных таблеток равен 30-60 мин. При хроническом применении период полуэлиминации удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. При этом кривая концентрации в крови носит биэкспотенциальный характер: с Т1/2a равным 1,5 ч и Т1/2b 4 ч. Т1/2 после длительной двухчасовой внутривенной инфузии составляет в b-фазе 10 мин и в a-фазе 80 мин, а после более быстрого введения в течение 5 мин – соответственно 5 и 55 мин, что сравнимо с этими же показателями после сублингвального приема.

При исследовании фармакокинетики изосорбида динитрата у больных стенокардией и сердечной недостаточностью различий не выявлено. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается высокая концентрация препарата в крови при приеме обычных доз, что обусловлено высокой системной недостаточностью и низким общим клиренсом за счет шунтирования крови и дисфункции печеночной клетки.

Препараты изосорбида динитрата можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Эффективные терапевтические дозы нитросорбида для приема внутрь — 10 мг; 20 и 50 мг на прием, для сублингвального приема — 5-10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше — через 5 мин и выражен сильнее (это касается и коллаптоидной реакции), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата в дозе 10 мг для купирования приступов стенокардии. Но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина.

Мазь 10% или крем с изосорбидом динитратом (например, мазь изо-кет), содержащие в 1 г 100 мг изосорбида динитрата, относятся к трансдермальным системам с медленным высвобождением. Обычно накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот или внутреннюю поверхность предплечья. Антиангинальный эффект развивается через 1-2 ч и длится около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вечером, а также комбинировать ее с другими лекарственными формами изосорбида динитрата.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Изосорбида динитрат

Изосорбида динитрат — нитросорбид (изо-кет, изо-мак ретард), содержащий нитроглицерин, препарат пролонгированного действия. Оказывает более выраженное антиангинальное действие, чем сустак. Действие изосорбида динитрата связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.

Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к венозному депонированию крови, уменьшению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки левого желудочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и понижается потребность миокарда в энергии и кислороде. Уменьшение давления наполнения и напряжения стенки способствует увеличению капиллярного кровотока, открытию просвета ранее не фокусировавшихся интрамуральных коронарных сосудов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к понижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки). Вследствие этого уменьшаются сердечный выброс левого желудочка и потребность миокарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом. “Симптом обкрадывания”, зависящий только от небольшого уменьшения сопротивления коронарных сосудов, не появляется.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема под язык. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 мин после ингаляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Имеются различия в концентрации препарата в крови при однократном и хроническом приеме препарата: разовый прием препарата в дозе 15, 30, 60 и 120 мг внутрь обеспечивает концентрацию в крови, соответственно равную 6,7; 11,1; 16,5 и 23,5 нг/мл, а при длительном приеме тех же доз – 9,0; 20,4; 67,9 и 85,0 нг/мл соответственно. Выявляется и большая площадь под кривой концентрация – время (AUC) при хроническом приеме препарата. Объем распределения при внутривенном применении равен 80 – 470 л с быстрым распределением в органах и тканях (сердце, сосудистая стенка, легкие, почки и печень, частично жировая ткань). После внутреннего введения объем распределения равен 600 л. Около 30% изосорбида динитрата связано в крови с белком. При приеме внутрь изосорбид динитрат подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и метаболизируется с помощью глютатион-S-трансферазы; лишь небольшая его часть попадает в системную циркуляцию.

Системная биодоступность препарата колеблется в широких пределах: при приеме внутрь — от 1 до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения — от 19 до 93% и при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций — до 93%.

Метаболиты изосорбида динитрата элиминируются из организма гораздо медленнее, чем исходное вещество: Т1/2b для изосорбида-5-мононитрата — 5 ч, а для изосорбида-2-мононитрата — 2,5 ч. Нитросорбид и его метаболиты экскретируются почками.

Выделенный активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбида-5-мононитрат) нашел применение для лечения больных стенокардией.

Биодоступность таблеток пролонгированного действия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард) может достигать 90%. Т1/2 колеблется в широких пределах — от 30 мин до 10 ч — и зависит от путей введения препарата и его лекарственной формы. В большинстве исследований период полуэлиминации после сублингвального и орального однократного приема обычных таблеток равен 30-60 мин. При хроническом применении период полуэлиминации удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. При этом кривая концентрации в крови носит биэкспотенциальный характер: с Т1/2a равным 1,5 ч и Т1/2b 4 ч. Т1/2 после длительной двухчасовой внутривенной инфузии составляет в b-фазе 10 мин и в a-фазе 80 мин, а после более быстрого введения в течение 5 мин – соответственно 5 и 55 мин, что сравнимо с этими же показателями после сублингвального приема.

При исследовании фармакокинетики изосорбида динитрата у больных стенокардией и сердечной недостаточностью различий не выявлено. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается высокая концентрация препарата в крови при приеме обычных доз, что обусловлено высокой системной недостаточностью и низким общим клиренсом за счет шунтирования крови и дисфункции печеночной клетки.

Препараты изосорбида динитрата можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Эффективные терапевтические дозы нитросорбида для приема внутрь — 10 мг; 20 и 50 мг на прием, для сублингвального приема — 5-10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше — через 5 мин и выражен сильнее (это касается и коллаптоидной реакции), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата в дозе 10 мг для купирования приступов стенокардии. Но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина.

Мазь 10% или крем с изосорбидом динитратом (например, мазь изо-кет), содержащие в 1 г 100 мг изосорбида динитрата, относятся к трансдермальным системам с медленным высвобождением. Обычно накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот или внутреннюю поверхность предплечья. Антиангинальный эффект развивается через 1-2 ч и длится около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вечером, а также комбинировать ее с другими лекарственными формами изосорбида динитрата.