Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Нитросодержащие препараты

Из нитросодержащих препаратов наиболее распространены нитроглицерин и его различные формы, а также нитросорбид.

Нитроглицерин — самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарственных средств. Антиангинальная эффективность нитроглицерина определяется его влиянием на центральную и периферическую гемодинамику и местным специфическим антиспастическим действием на коронарные артерии. Изменения центральной гемодинамики под влиянием нитроглицерина следующие: уменьшение конечного диастолического и конечного систолического давления в левом желудочке сердца, его объема и напряжения стенки миокарда, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой (непрямое действие); действие на периферическую гемодинамику заключается в дилатации венозных и в меньшей степени артериальных сосудов и уменьшении венозного возврата крови. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитроглицерина на коронарные коллатерали (с увеличением числа функционирующих коллатералей) и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Кроме того, под влиянием нитроглицерина происходит перераспределение кровотока и улучшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. В целом благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем и устраняется ишемия миокарда (схема 5).

Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.

Фармакокинетика. Несмотря на применение нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармакокинетические исследования проведены лишь в последние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, концентрация пика достигается через 5 мин и составляет 2-3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4±0,6 нг/мл. Наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови, ЧСС, систолическим артериальным давлением, функцией левого желудочка. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящейся не только в печени, но и в эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс нитроглицерина составляет 25-30 л/ мин, а Т1/2 — 4-5 мин.

Фармакокинетика препаратов нитроглицерина, принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало отличается от таковой при сублингвальном приеме. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг, нитромак), подвергается интенсивному “эффекту первого прохождения” через печень с быстрым метаболизмом и элиминацией. Биодоступность препаратов, применяемых внутрь, составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40% у сустака) попадают в системный кровоток. Доза препаратов, равная 2,6 мг, вряд ли приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Можно предполагать, что прием сустака (или нитронга) в дозе 6,4 мг (6,5 мг) или 12,8 мг (13 мг) может привести к концентрациям в крови не ниже 0,5 нг/мл.

Существует два метода поддержания достаточно устойчивой и высокой концентрации нитроглицерина в крови: внутривенная инфузия и применение трансдермальных форм, в частности дисков. В амбулаторной практике поддержать постоянный уровень препарата в крови можно лишь при применении трансдермальных форм — дисков и в меньшей степени при использовании мази. Системная биоусвояемость трансдермальных форм достигает 75%.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения имеет фармакодинамику, несколько отличающуюся от других форм. При нормальной функции левого желудочка после внутривенного введения препарата отчетливо уменьшается преднагрузка за счет значительной дилатации вен. При умеренном ухудшении функции левого желудочка наблюдается снижение преднагрузки и постнагрузки, увеличение ударного объема сердца. У более тяжелых больных в одинаковой мере падает пост- и преднагрузка, увеличивается индекс ударной работы сердца, а давление наполнения левого желудочка понижается до нормальных величин. Давление заклинивания в легочной артерии уменьшается на 30-35%. При применении больших доз отмечается также снижение среднего АД за счет дилатации артерий и вен, степень которого зависит от скорости инфузии препарата. ЧСС возрастает у 1% больных, а брадикардия отмечается у 4%. Данные о влиянии на коронарный кровоток противоречивы, хотя потребность миокарда в кислороде снижается параллельно падению коронарного кровотока. Отмечается увеличение содержания кислорода в коронарном синусе, в то время как рО2 в артериальном русле не меняется. При снижении системного АД незначительно уменьшается почечный кровоток.

Фармакокинетика нитроглицерина при внутривенном введении также отличается от других лекарственных форм. Период полуэлиминации значительно короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недостаточности — от 12 с до 1,9 мин, общий клиренс препарата у здоровых колеблется от 30 до 78 л/мин, у больных острым инфарктом миокарда — от 14 до 146, а при сердечной недостаточности — 3,6-13,8 л/мин. При скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у больных с сердечной недостаточностью при клиническом эффекте концентрация в крови составляет 1,2-11,1 нг/мл, однако большие дозы препарата и соответственно концентрации в крови не приводят к благоприятному эффекту.

С 1980г. появились буккальные (защечные) формы нитроглицирина, наклеивающиеся на слизистую оболочку полости рта, в том числе десны. Буккальные формы (сусадрин, тринитролонг, нитробукал, нитрогард, сускард) представляют нитроглицерин, нанесенный на специальный носитель (пленку), инертный к слизизстой рта и хорошо удерживаемый при наклеивании.

Сусадрин изготавляется в виде таблеток, нанесенных на полимерную основу "Синхрон"; содержит 1,2,3 и 5 мг нитроглицерина.

Гемодинамическое и антиангинальное действие препарата выявляется через 3 мин, максимум наблюдается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до 3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.

Начинать лечение больных со стенокардией следует с разовой дозы в 1 мг и при отсутствии артериальной гипотензии постепенно увеличивать дозу. Использовать препарат для купирования приступа не следует, так как по скорости наступления эффекта он уступает нитроглицерину, принятому под язык. Препарат оказывает положительный клинический и гемодинамический эффект у больных с сердечной недостаточностью, хотя в дозах больших, чем применяемые для профилактики приступов стенокардии, — 80 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния больных наступает не сразу, а из-за средней продолжительности эффекта, трудности дозирования, особенностей, связанных с аппликацией препарата, применение их в клинике ограничено.

Тринитролонг — новая отечественная лекарственная форма нитроглицерина, помещенного на поливинилпирролидоновую пленку, предназначенную для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг нитроглицерина. Основные показатели фармакокинетики тринитролонга представлены в таблице 11-1. Через 2 мин после аппликации 3 мг на десну концентрация в крови составляет в среднем 0,9±0,5 нг/мл, через 10 мин – 0,9±15 нг/мл, оставаясь на этом уровне в течение 3 ч.

Достоверный антиишемический и антиангинальный эффект тринитролонга продолжается в среднем 4,6+0,6 ч, т.е. менее длительно, чем у пластырей. Обнаружен положительный гемодинамический эффект, но место тринитролонга в лечении больных с сердечной недостаточностью требует уточнения.

Для профилактики приступов стенокардии тринитролонг чаще назначают по 2 мг 1-2 раза в сутки. Его можно использовать и для купирования приступа стенокардии, так как по скорости наступления эффекта он сравним с нитроглицерином; создается впечатление, что тринитролонг менее предрасполагает к развитию толерантности к нитратам, чем другие лекарственные формы.

Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50 мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитроглицерина, принятого под язык. Быстрота наступления антиангинального и гемодинамического эффекта такая же, как и при сублингвальном приеме. Полагают, что эта лекарственная форма более приемлема для лечения пожилых людей со стенокардией, испытывающих затруднения при открытии пузырька с таблетками нитроглицерина.

Трансдермальные формы нитроглицерина (мази, кремы, пластыри) представляют собой систему, через которую, как предполагают, с постоянной скоростью происходит диффузия нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу и попадание их в кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-ланолина (нитро 2% мазь, мазь нитробид, нитрон, нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см2.ч. Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки, на площадь около 10 см2.

Фармакокинетика. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы 2,5 нг/мл.

Начало действия мази через 15-60 мин, а продолжительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет кратность применения мази. Антиангинальный эффект длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4-6 ч. Мази более показаны тяжелобольным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью.

Пластыри с нитроглицерином представляют собой сложные по технологии и конструкции лекарственные формы в виде пластырей или дисков, обеспечивающих поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы нитро-дюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью нитроглицерина в коже, попаданием его в системную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его кинетика похожа на поведение препарата при внутривенном введении.

Фармакокинетика. В экспериментальных условиях показано, что у нитродиска скорость проникновения через кожу составляет 18,15 мкг/см2.ч, у трансдерм-нитро — 14,55 и у препарата нитро-дюр — 13,62 мкг/см2.ч. При аппликации трансдермальных терапевтических систем через 30 мин можно выявить нитроглицерин в крови и обычно через 2 ч устанавливается постоянная концентрация, которая держится до 24 ч. В большинстве случаев при применении дозы в 10 и 20 мг не достигается нижняя граница терапевтической концентрации (0,5 нг/мл): для нитро-дюра она составляет 0,2 нг/мл, для нитродиска — 0,28 и трансдерм-нитро — 0,2 нг/мл.

Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30-60 мин, максимум действия наблюдается через 2-3 ч, его продолжительность менее 24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пластырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые для обеспечения антиангинального эффекта, оказывает продолжительный гемодинамический эффект. Пластыри и диски используют в виде аппликации одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используются различные формы нитроглицерина и других нитросодержащих препаратов. Для купирования приступа стенокардии применяют обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5 мг. Эффективные терапевтические дозы — 0,3-0,5 мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко. Снижение эффективности нитроглицерина должно насторожить врача (при правильном хранении препарата — в темноте, укупоренном виде), так как это может свидетельствовать о переходе стенокардии в нестабильную. Неэффективность препарата требует пересмотра диагноза.

Для купирования приступов стенокардии применяют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта лечения нитроглицерином пользуются комбинацией его с ментолом.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения применяют у тяжелых больных при частых затяжных приступах стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии. Инфузию начинают в стационаре со скоростью 5-10, реже 20 мкг/мин, затем увеличивают примерно на 10-20 мкг/мин через каждые 5-10 мин, ориентируясь на реакцию артериального давления (оптимально — на 15-20 мм рт.ст., систолического давления — не ниже 100-95 мм рт.ст.), достигая скорости 40 мкг/мин. При продолжающихся болях, если позволяет уровень АД, скорость введения препарата можно увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может продолжаться до 4-5 сут.

Тринитролонг используется как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии в дозе по 1 мг, 2 мг, 4 мг (в каждой пластине). Начало действия — как и при сублингвальном приеме нитроглицерина. Продолжительность действия — от 1,5 ч, 2-3 ч, 6 ч — в зависимости от указанных доз и скорости рассасывания пластинки.

В настоящее время имеется много препаратов пролонгированного действия, содержащих нитроглицерин.

Сустак — препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Выпускается в двух вариантах, содержащих разную дозу нитроглицерина: сустак-мите — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг в виде таблеток, содержащих микрокапсулы. Используют для профилактики приступов стенокардии. Назначают его или “по потребности”, т.е. минимум за 1 ч до предполагаемой нагрузки, или регулярно через каждые 4-5 ч. Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ломая и не разжевывая. Эффективные дозы — 6,4-12,8 мг на прием, так как доза 2,6 мг не приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Действие начинается через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в течение 4-5 ч. При регулярном приеме в течение 2 нед, а иногда и меньше, у части больных развивается толерантность к препарату (выраженное снижение эффективности), которая исчезает через 3-5 дней после его отмены.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного действия; в капсуле содержится 2,6 мг нитронг-мите и 6,5 мг нитронг-форте. По фармакокинетике и фармакодинамике подобен сустаку. Эффективные дозы — 6,5-13 мг на прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем у сустака. Возможно развитие толерантности к препарату.

Нитро-мак является микрокапсулированным препаратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим фармакологическим свойствам близок к сустаку.

Сустак и нитронг — препараты пролонгированного действия — непригодны для купирования приступа стенокардии.

Изосорбида динитрат — нитросорбид (изо-кет, изо-мак ретард), содержащий нитроглицерин, препарат пролонгированного действия. Оказывает более выраженное антиангинальное действие, чем сустак. Действие изосорбида динитрата связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.

Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к венозному депонированию крови, уменьшению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки левого желудочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и понижается потребность миокарда в энергии и кислороде. Уменьшение давления наполнения и напряжения стенки способствует увеличению капиллярного кровотока, открытию просвета ранее не фокусировавшихся интрамуральных коронарных сосудов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к понижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки). Вследствие этого уменьшаются сердечный выброс левого желудочка и потребность миокарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом. “Симптом обкрадывания”, зависящий только от небольшого уменьшения сопротивления коронарных сосудов, не появляется.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема под язык. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 мин после ингаляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Имеются различия в концентрации препарата в крови при однократном и хроническом приеме препарата: разовый прием препарата в дозе 15, 30, 60 и 120 мг внутрь обеспечивает концентрацию в крови, соответственно равную 6,7; 11,1; 16,5 и 23,5 нг/мл, а при длительном приеме тех же доз – 9,0; 20,4; 67,9 и 85,0 нг/мл соответственно. Выявляется и большая площадь под кривой концентрация – время (AUC) при хроническом приеме препарата. Объем распределения при внутривенном применении равен 80 – 470 л с быстрым распределением в органах и тканях (сердце, сосудистая стенка, легкие, почки и печень, частично жировая ткань). После внутреннего введения объем распределения равен 600 л. Около 30% изосорбида динитрата связано в крови с белком. При приеме внутрь изосорбид динитрат подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и метаболизируется с помощью глютатион-S-трансферазы; лишь небольшая его часть попадает в системную циркуляцию.

Системная биодоступность препарата колеблется в широких пределах: при приеме внутрь — от 1 до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения — от 19 до 93% и при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций — до 93%.

Метаболиты изосорбида динитрата элиминируются из организма гораздо медленнее, чем исходное вещество: Т1/2b для изосорбида-5-мононитрата — 5 ч, а для изосорбида-2-мононитрата — 2,5 ч. Нитросорбид и его метаболиты экскретируются почками.

Выделенный активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбида-5-мононитрат) нашел применение для лечения больных стенокардией.

Биодоступность таблеток пролонгированного действия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард) может достигать 90%. Т1/2 колеблется в широких пределах — от 30 мин до 10 ч — и зависит от путей введения препарата и его лекарственной формы. В большинстве исследований период полуэлиминации после сублингвального и орального однократного приема обычных таблеток равен 30-60 мин. При хроническом применении период полуэлиминации удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. При этом кривая концентрации в крови носит биэкспотенциальный характер: с Т1/2a равным 1,5 ч и Т1/2b 4 ч. Т1/2 после длительной двухчасовой внутривенной инфузии составляет в b-фазе 10 мин и в a-фазе 80 мин, а после более быстрого введения в течение 5 мин – соответственно 5 и 55 мин, что сравнимо с этими же показателями после сублингвального приема.

При исследовании фармакокинетики изосорбида динитрата у больных стенокардией и сердечной недостаточностью различий не выявлено. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается высокая концентрация препарата в крови при приеме обычных доз, что обусловлено высокой системной недостаточностью и низким общим клиренсом за счет шунтирования крови и дисфункции печеночной клетки.

Препараты изосорбида динитрата можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Эффективные терапевтические дозы нитросорбида для приема внутрь — 10 мг; 20 и 50 мг на прием, для сублингвального приема — 5-10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше — через 5 мин и выражен сильнее (это касается и коллаптоидной реакции), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата в дозе 10 мг для купирования приступов стенокардии. Но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина.

Мазь 10% или крем с изосорбидом динитратом (например, мазь изо-кет), содержащие в 1 г 100 мг изосорбида динитрата, относятся к трансдермальным системам с медленным высвобождением. Обычно накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот или внутреннюю поверхность предплечья. Антиангинальный эффект развивается через 1-2 ч и длится около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вечером, а также комбинировать ее с другими лекарственными формами изосорбида динитрата.

Изосорбид-5-мононитрат является фармакологически активным метаболитом изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Коммерческие препараты изосорбид-5-мононитрата (мономак, моносан) в таблетках по 10, 20, 40 и 50 мг при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта “первого прохождения” через печень. Т1/2 при приеме внутрь равен 4,1 ч, после внутривенного введения — 4,6 ч. После приема внутрь через 3,5 мин в крови можно выявить препарат; максимум концентрации наблюдается через 30 мин. Выявлена прямая зависимость концентрации в крови, площади под кривой концентрация — время и дозой принятого препарата. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равна 100 нг/мл. Препарат метаболизируется не в печени, а в почках, где образуются изосорбид и 2 глюкуронида изосорбид-5-мононитрата. Период полуэлиминации этих соединений равен соответственно 8 и 6 ч; в фармакологическом отношении они не активны. Почечный клиренс препарата высокий и составляет 1,8 л/мин. Гепатоцеллюлярная и почечная недостаточность не меняют существенно кинетику препарата.

Пролонгированные формы изосорбид-5-мононитрата для орального приема (оликард ретард, элантан, ФРГ) используют в дозе 50 и 100 мг один раз в сутки. Имеется прямая связь между дозой препарата и его концентрацией в крови: при приеме соответственно 25, 50 и 100 мг препарата концентрация в крови составляет 235, 492 и 993 нг/мл. Длительный прием обычных и пролонгированных таблеток изосорбид-5-мононитрата показал, что биодоступность пролонгированных форм ниже (84%), чем обычных таблеток (100%). У препарата с замедленным освобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 ч, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет 17 ч.

Изосорбид-5-мононитрат после внутривенного введения в дозе 20 мг в течение 9 мин распределяется в органах и тканях. Объем распределения — 0,6-0,7 л/кг. Т1/2b колеблется от 4,1 до 4,6 ч. Отмечается строгая корреляция между кривой концентрации препарата в крови и степенью падения давления заклинивания в легочной артерии у больных острым инфарктом миокарда. Клиренс препарата после внутривенного введения составляет 115-140 мл/мин.

По сравнению с изосорбидом динитратом изосорбид-5-мононитрат имеет преимущества: однократный прием в сутки, возможность применения у пациентов всех возрастов, включая больных с заболеваниями печени и почек. У больных с сердечной недостаточностью Т1/2b составляет 5,6±2,8 (у изосорбида динитрата — 2,3±1,3 ч), а концентрация в крови в 10 раз выше, чем при применении изосорбида динитрата.

Антиангинальный эффект наступает в то же время, что и при приеме изосорбида динитрата в обычной лекарственной форме. Объем велоэргометрической нагрузки увеличивается с повышением дозы препарата, хотя закономерность носит нелинейный характер. Прием препарата в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки в течение 1-2 мес не приводит к развитию толерантности, в то время как при применении более высоких доз – по 50 мг 3 раза в день — довольно быстро развивается толерантность. Доза 20 мг обычных таблеток изосорбида-5-мононитрата эквивалентна 20 мг пролонгированной формы изосорбида динитрата

Изосорбид-5-мононитрат не следует применять у больных острым инфарктом миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, при острой левожелудочковой недостаточности, выраженной гипотензии и в первые 3 мес беременности.

Антиангинальный эффект после приема пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата в дозе 50 и 100 мг однократно в сутки наступает через 4 ч, но через 20-24 ч эффект уже не выражен, что объясняют быстрым развитием тахифилаксии (ранней толерантности) к препарату. Аналогичная ситуация наблюдается и при проведении проб с физической нагрузкой, несмотря на достаточно высокие концентрации препарата в крови. Имеются и другие данные, свидетельствующие о том, что однократный прием изособрид-5- мононитрата (элантан) в дозе 50 мг в течение 1 года приводит к уменьшению числа случаев депрессии сегмента ST во время пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 ч после первого приема, на 46,7% — через 3, на 52,2% — через 6 и на 66% — через 12 мес приема препарата, а также к снижению потребности в нитроглицерине (на 90%) и числа приступов стенокардии (на 94%). Ни одного случая толерантности к пролонгированным формам препарата выявлено не было.

Таким образом, совершенно очевидна высокая эффективность обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата и требуется дальнейшее уточнение сравнительной эффективности пролонгированных форм препарата.

Динитросорбилонг — оригинальный отечественный препарат изосорбида динитрата, фиксированный на сополимерных пластинах для буккального применения. Аппликация препарата на слизистую оболочку десны вызывает фармакодинамическую реакцию через 15 мин. Антиангинальный эффект при использовании препарата в дозе 20 мг продолжается около 6 ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.

Фармакокинетика. Биодоступность динитросорбилонга около 100% и в 5 раз превышает биодоступность изосорбида динитрата для приема внутрь.

По остальным фармакокинетическим характеристикам динитросорбилонг имеет существенные преимущества перед изосорбидом динитратом. Так, максимальная концентрация препарата в крови в 5 раз выше (40 нг/мл), площадь под кривой “концентрация – время” (AUC) 20 нг.мл/ч. Среднее время удержания препарата в крови (MAT) около 10 ч. Показания к применению те же, что и для изосорбида динитрата, однако его клиническая эффективность выше у больных III-IV функционального класса.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Нитросодержащие препараты

Из нитросодержащих препаратов наиболее распространены нитроглицерин и его различные формы, а также нитросорбид.

Нитроглицерин — самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарственных средств. Антиангинальная эффективность нитроглицерина определяется его влиянием на центральную и периферическую гемодинамику и местным специфическим антиспастическим действием на коронарные артерии. Изменения центральной гемодинамики под влиянием нитроглицерина следующие: уменьшение конечного диастолического и конечного систолического давления в левом желудочке сердца, его объема и напряжения стенки миокарда, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой (непрямое действие); действие на периферическую гемодинамику заключается в дилатации венозных и в меньшей степени артериальных сосудов и уменьшении венозного возврата крови. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитроглицерина на коронарные коллатерали (с увеличением числа функционирующих коллатералей) и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Кроме того, под влиянием нитроглицерина происходит перераспределение кровотока и улучшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. В целом благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем и устраняется ишемия миокарда (схема 5).

Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.

Фармакокинетика. Несмотря на применение нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармакокинетические исследования проведены лишь в последние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, концентрация пика достигается через 5 мин и составляет 2-3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4±0,6 нг/мл. Наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови, ЧСС, систолическим артериальным давлением, функцией левого желудочка. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящейся не только в печени, но и в эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс нитроглицерина составляет 25-30 л/ мин, а Т1/2 — 4-5 мин.

Фармакокинетика препаратов нитроглицерина, принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало отличается от таковой при сублингвальном приеме. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг, нитромак), подвергается интенсивному “эффекту первого прохождения” через печень с быстрым метаболизмом и элиминацией. Биодоступность препаратов, применяемых внутрь, составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40% у сустака) попадают в системный кровоток. Доза препаратов, равная 2,6 мг, вряд ли приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Можно предполагать, что прием сустака (или нитронга) в дозе 6,4 мг (6,5 мг) или 12,8 мг (13 мг) может привести к концентрациям в крови не ниже 0,5 нг/мл.

Существует два метода поддержания достаточно устойчивой и высокой концентрации нитроглицерина в крови: внутривенная инфузия и применение трансдермальных форм, в частности дисков. В амбулаторной практике поддержать постоянный уровень препарата в крови можно лишь при применении трансдермальных форм — дисков и в меньшей степени при использовании мази. Системная биоусвояемость трансдермальных форм достигает 75%.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения имеет фармакодинамику, несколько отличающуюся от других форм. При нормальной функции левого желудочка после внутривенного введения препарата отчетливо уменьшается преднагрузка за счет значительной дилатации вен. При умеренном ухудшении функции левого желудочка наблюдается снижение преднагрузки и постнагрузки, увеличение ударного объема сердца. У более тяжелых больных в одинаковой мере падает пост- и преднагрузка, увеличивается индекс ударной работы сердца, а давление наполнения левого желудочка понижается до нормальных величин. Давление заклинивания в легочной артерии уменьшается на 30-35%. При применении больших доз отмечается также снижение среднего АД за счет дилатации артерий и вен, степень которого зависит от скорости инфузии препарата. ЧСС возрастает у 1% больных, а брадикардия отмечается у 4%. Данные о влиянии на коронарный кровоток противоречивы, хотя потребность миокарда в кислороде снижается параллельно падению коронарного кровотока. Отмечается увеличение содержания кислорода в коронарном синусе, в то время как рО2 в артериальном русле не меняется. При снижении системного АД незначительно уменьшается почечный кровоток.

Фармакокинетика нитроглицерина при внутривенном введении также отличается от других лекарственных форм. Период полуэлиминации значительно короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недостаточности — от 12 с до 1,9 мин, общий клиренс препарата у здоровых колеблется от 30 до 78 л/мин, у больных острым инфарктом миокарда — от 14 до 146, а при сердечной недостаточности — 3,6-13,8 л/мин. При скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у больных с сердечной недостаточностью при клиническом эффекте концентрация в крови составляет 1,2-11,1 нг/мл, однако большие дозы препарата и соответственно концентрации в крови не приводят к благоприятному эффекту.

С 1980г. появились буккальные (защечные) формы нитроглицирина, наклеивающиеся на слизистую оболочку полости рта, в том числе десны. Буккальные формы (сусадрин, тринитролонг, нитробукал, нитрогард, сускард) представляют нитроглицерин, нанесенный на специальный носитель (пленку), инертный к слизизстой рта и хорошо удерживаемый при наклеивании.

Сусадрин изготавляется в виде таблеток, нанесенных на полимерную основу "Синхрон"; содержит 1,2,3 и 5 мг нитроглицерина.

Гемодинамическое и антиангинальное действие препарата выявляется через 3 мин, максимум наблюдается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до 3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.

Начинать лечение больных со стенокардией следует с разовой дозы в 1 мг и при отсутствии артериальной гипотензии постепенно увеличивать дозу. Использовать препарат для купирования приступа не следует, так как по скорости наступления эффекта он уступает нитроглицерину, принятому под язык. Препарат оказывает положительный клинический и гемодинамический эффект у больных с сердечной недостаточностью, хотя в дозах больших, чем применяемые для профилактики приступов стенокардии, — 80 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния больных наступает не сразу, а из-за средней продолжительности эффекта, трудности дозирования, особенностей, связанных с аппликацией препарата, применение их в клинике ограничено.

Тринитролонг — новая отечественная лекарственная форма нитроглицерина, помещенного на поливинилпирролидоновую пленку, предназначенную для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг нитроглицерина. Основные показатели фармакокинетики тринитролонга представлены в таблице 11-1. Через 2 мин после аппликации 3 мг на десну концентрация в крови составляет в среднем 0,9±0,5 нг/мл, через 10 мин – 0,9±15 нг/мл, оставаясь на этом уровне в течение 3 ч.

Достоверный антиишемический и антиангинальный эффект тринитролонга продолжается в среднем 4,6+0,6 ч, т.е. менее длительно, чем у пластырей. Обнаружен положительный гемодинамический эффект, но место тринитролонга в лечении больных с сердечной недостаточностью требует уточнения.

Для профилактики приступов стенокардии тринитролонг чаще назначают по 2 мг 1-2 раза в сутки. Его можно использовать и для купирования приступа стенокардии, так как по скорости наступления эффекта он сравним с нитроглицерином; создается впечатление, что тринитролонг менее предрасполагает к развитию толерантности к нитратам, чем другие лекарственные формы.

Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50 мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитроглицерина, принятого под язык. Быстрота наступления антиангинального и гемодинамического эффекта такая же, как и при сублингвальном приеме. Полагают, что эта лекарственная форма более приемлема для лечения пожилых людей со стенокардией, испытывающих затруднения при открытии пузырька с таблетками нитроглицерина.

Трансдермальные формы нитроглицерина (мази, кремы, пластыри) представляют собой систему, через которую, как предполагают, с постоянной скоростью происходит диффузия нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу и попадание их в кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-ланолина (нитро 2% мазь, мазь нитробид, нитрон, нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см2.ч. Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки, на площадь около 10 см2.

Фармакокинетика. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы 2,5 нг/мл.

Начало действия мази через 15-60 мин, а продолжительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет кратность применения мази. Антиангинальный эффект длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4-6 ч. Мази более показаны тяжелобольным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью.

Пластыри с нитроглицерином представляют собой сложные по технологии и конструкции лекарственные формы в виде пластырей или дисков, обеспечивающих поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы нитро-дюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью нитроглицерина в коже, попаданием его в системную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его кинетика похожа на поведение препарата при внутривенном введении.

Фармакокинетика. В экспериментальных условиях показано, что у нитродиска скорость проникновения через кожу составляет 18,15 мкг/см2.ч, у трансдерм-нитро — 14,55 и у препарата нитро-дюр — 13,62 мкг/см2.ч. При аппликации трансдермальных терапевтических систем через 30 мин можно выявить нитроглицерин в крови и обычно через 2 ч устанавливается постоянная концентрация, которая держится до 24 ч. В большинстве случаев при применении дозы в 10 и 20 мг не достигается нижняя граница терапевтической концентрации (0,5 нг/мл): для нитро-дюра она составляет 0,2 нг/мл, для нитродиска — 0,28 и трансдерм-нитро — 0,2 нг/мл.

Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30-60 мин, максимум действия наблюдается через 2-3 ч, его продолжительность менее 24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пластырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые для обеспечения антиангинального эффекта, оказывает продолжительный гемодинамический эффект. Пластыри и диски используют в виде аппликации одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используются различные формы нитроглицерина и других нитросодержащих препаратов. Для купирования приступа стенокардии применяют обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5 мг. Эффективные терапевтические дозы — 0,3-0,5 мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко. Снижение эффективности нитроглицерина должно насторожить врача (при правильном хранении препарата — в темноте, укупоренном виде), так как это может свидетельствовать о переходе стенокардии в нестабильную. Неэффективность препарата требует пересмотра диагноза.

Для купирования приступов стенокардии применяют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта лечения нитроглицерином пользуются комбинацией его с ментолом.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения применяют у тяжелых больных при частых затяжных приступах стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии. Инфузию начинают в стационаре со скоростью 5-10, реже 20 мкг/мин, затем увеличивают примерно на 10-20 мкг/мин через каждые 5-10 мин, ориентируясь на реакцию артериального давления (оптимально — на 15-20 мм рт.ст., систолического давления — не ниже 100-95 мм рт.ст.), достигая скорости 40 мкг/мин. При продолжающихся болях, если позволяет уровень АД, скорость введения препарата можно увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может продолжаться до 4-5 сут.

Тринитролонг используется как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии в дозе по 1 мг, 2 мг, 4 мг (в каждой пластине). Начало действия — как и при сублингвальном приеме нитроглицерина. Продолжительность действия — от 1,5 ч, 2-3 ч, 6 ч — в зависимости от указанных доз и скорости рассасывания пластинки.

В настоящее время имеется много препаратов пролонгированного действия, содержащих нитроглицерин.

Сустак — препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Выпускается в двух вариантах, содержащих разную дозу нитроглицерина: сустак-мите — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг в виде таблеток, содержащих микрокапсулы. Используют для профилактики приступов стенокардии. Назначают его или “по потребности”, т.е. минимум за 1 ч до предполагаемой нагрузки, или регулярно через каждые 4-5 ч. Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ломая и не разжевывая. Эффективные дозы — 6,4-12,8 мг на прием, так как доза 2,6 мг не приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Действие начинается через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в течение 4-5 ч. При регулярном приеме в течение 2 нед, а иногда и меньше, у части больных развивается толерантность к препарату (выраженное снижение эффективности), которая исчезает через 3-5 дней после его отмены.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного действия; в капсуле содержится 2,6 мг нитронг-мите и 6,5 мг нитронг-форте. По фармакокинетике и фармакодинамике подобен сустаку. Эффективные дозы — 6,5-13 мг на прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем у сустака. Возможно развитие толерантности к препарату.

Нитро-мак является микрокапсулированным препаратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим фармакологическим свойствам близок к сустаку.

Сустак и нитронг — препараты пролонгированного действия — непригодны для купирования приступа стенокардии.

Изосорбида динитрат — нитросорбид (изо-кет, изо-мак ретард), содержащий нитроглицерин, препарат пролонгированного действия. Оказывает более выраженное антиангинальное действие, чем сустак. Действие изосорбида динитрата связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.

Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к венозному депонированию крови, уменьшению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки левого желудочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и понижается потребность миокарда в энергии и кислороде. Уменьшение давления наполнения и напряжения стенки способствует увеличению капиллярного кровотока, открытию просвета ранее не фокусировавшихся интрамуральных коронарных сосудов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к понижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки). Вследствие этого уменьшаются сердечный выброс левого желудочка и потребность миокарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом. “Симптом обкрадывания”, зависящий только от небольшого уменьшения сопротивления коронарных сосудов, не появляется.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема под язык. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 мин после ингаляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Имеются различия в концентрации препарата в крови при однократном и хроническом приеме препарата: разовый прием препарата в дозе 15, 30, 60 и 120 мг внутрь обеспечивает концентрацию в крови, соответственно равную 6,7; 11,1; 16,5 и 23,5 нг/мл, а при длительном приеме тех же доз – 9,0; 20,4; 67,9 и 85,0 нг/мл соответственно. Выявляется и большая площадь под кривой концентрация – время (AUC) при хроническом приеме препарата. Объем распределения при внутривенном применении равен 80 – 470 л с быстрым распределением в органах и тканях (сердце, сосудистая стенка, легкие, почки и печень, частично жировая ткань). После внутреннего введения объем распределения равен 600 л. Около 30% изосорбида динитрата связано в крови с белком. При приеме внутрь изосорбид динитрат подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и метаболизируется с помощью глютатион-S-трансферазы; лишь небольшая его часть попадает в системную циркуляцию.

Системная биодоступность препарата колеблется в широких пределах: при приеме внутрь — от 1 до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения — от 19 до 93% и при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций — до 93%.

Метаболиты изосорбида динитрата элиминируются из организма гораздо медленнее, чем исходное вещество: Т1/2b для изосорбида-5-мононитрата — 5 ч, а для изосорбида-2-мононитрата — 2,5 ч. Нитросорбид и его метаболиты экскретируются почками.

Выделенный активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбида-5-мононитрат) нашел применение для лечения больных стенокардией.

Биодоступность таблеток пролонгированного действия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард) может достигать 90%. Т1/2 колеблется в широких пределах — от 30 мин до 10 ч — и зависит от путей введения препарата и его лекарственной формы. В большинстве исследований период полуэлиминации после сублингвального и орального однократного приема обычных таблеток равен 30-60 мин. При хроническом применении период полуэлиминации удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. При этом кривая концентрации в крови носит биэкспотенциальный характер: с Т1/2a равным 1,5 ч и Т1/2b 4 ч. Т1/2 после длительной двухчасовой внутривенной инфузии составляет в b-фазе 10 мин и в a-фазе 80 мин, а после более быстрого введения в течение 5 мин – соответственно 5 и 55 мин, что сравнимо с этими же показателями после сублингвального приема.

При исследовании фармакокинетики изосорбида динитрата у больных стенокардией и сердечной недостаточностью различий не выявлено. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается высокая концентрация препарата в крови при приеме обычных доз, что обусловлено высокой системной недостаточностью и низким общим клиренсом за счет шунтирования крови и дисфункции печеночной клетки.

Препараты изосорбида динитрата можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Эффективные терапевтические дозы нитросорбида для приема внутрь — 10 мг; 20 и 50 мг на прием, для сублингвального приема — 5-10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше — через 5 мин и выражен сильнее (это касается и коллаптоидной реакции), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата в дозе 10 мг для купирования приступов стенокардии. Но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина.

Мазь 10% или крем с изосорбидом динитратом (например, мазь изо-кет), содержащие в 1 г 100 мг изосорбида динитрата, относятся к трансдермальным системам с медленным высвобождением. Обычно накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот или внутреннюю поверхность предплечья. Антиангинальный эффект развивается через 1-2 ч и длится около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вечером, а также комбинировать ее с другими лекарственными формами изосорбида динитрата.

Изосорбид-5-мононитрат является фармакологически активным метаболитом изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Коммерческие препараты изосорбид-5-мононитрата (мономак, моносан) в таблетках по 10, 20, 40 и 50 мг при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта “первого прохождения” через печень. Т1/2 при приеме внутрь равен 4,1 ч, после внутривенного введения — 4,6 ч. После приема внутрь через 3,5 мин в крови можно выявить препарат; максимум концентрации наблюдается через 30 мин. Выявлена прямая зависимость концентрации в крови, площади под кривой концентрация — время и дозой принятого препарата. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равна 100 нг/мл. Препарат метаболизируется не в печени, а в почках, где образуются изосорбид и 2 глюкуронида изосорбид-5-мононитрата. Период полуэлиминации этих соединений равен соответственно 8 и 6 ч; в фармакологическом отношении они не активны. Почечный клиренс препарата высокий и составляет 1,8 л/мин. Гепатоцеллюлярная и почечная недостаточность не меняют существенно кинетику препарата.

Пролонгированные формы изосорбид-5-мононитрата для орального приема (оликард ретард, элантан, ФРГ) используют в дозе 50 и 100 мг один раз в сутки. Имеется прямая связь между дозой препарата и его концентрацией в крови: при приеме соответственно 25, 50 и 100 мг препарата концентрация в крови составляет 235, 492 и 993 нг/мл. Длительный прием обычных и пролонгированных таблеток изосорбид-5-мононитрата показал, что биодоступность пролонгированных форм ниже (84%), чем обычных таблеток (100%). У препарата с замедленным освобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 ч, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет 17 ч.

Изосорбид-5-мононитрат после внутривенного введения в дозе 20 мг в течение 9 мин распределяется в органах и тканях. Объем распределения — 0,6-0,7 л/кг. Т1/2b колеблется от 4,1 до 4,6 ч. Отмечается строгая корреляция между кривой концентрации препарата в крови и степенью падения давления заклинивания в легочной артерии у больных острым инфарктом миокарда. Клиренс препарата после внутривенного введения составляет 115-140 мл/мин.

По сравнению с изосорбидом динитратом изосорбид-5-мононитрат имеет преимущества: однократный прием в сутки, возможность применения у пациентов всех возрастов, включая больных с заболеваниями печени и почек. У больных с сердечной недостаточностью Т1/2b составляет 5,6±2,8 (у изосорбида динитрата — 2,3±1,3 ч), а концентрация в крови в 10 раз выше, чем при применении изосорбида динитрата.

Антиангинальный эффект наступает в то же время, что и при приеме изосорбида динитрата в обычной лекарственной форме. Объем велоэргометрической нагрузки увеличивается с повышением дозы препарата, хотя закономерность носит нелинейный характер. Прием препарата в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки в течение 1-2 мес не приводит к развитию толерантности, в то время как при применении более высоких доз – по 50 мг 3 раза в день — довольно быстро развивается толерантность. Доза 20 мг обычных таблеток изосорбида-5-мононитрата эквивалентна 20 мг пролонгированной формы изосорбида динитрата

Изосорбид-5-мононитрат не следует применять у больных острым инфарктом миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, при острой левожелудочковой недостаточности, выраженной гипотензии и в первые 3 мес беременности.

Антиангинальный эффект после приема пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата в дозе 50 и 100 мг однократно в сутки наступает через 4 ч, но через 20-24 ч эффект уже не выражен, что объясняют быстрым развитием тахифилаксии (ранней толерантности) к препарату. Аналогичная ситуация наблюдается и при проведении проб с физической нагрузкой, несмотря на достаточно высокие концентрации препарата в крови. Имеются и другие данные, свидетельствующие о том, что однократный прием изособрид-5- мононитрата (элантан) в дозе 50 мг в течение 1 года приводит к уменьшению числа случаев депрессии сегмента ST во время пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 ч после первого приема, на 46,7% — через 3, на 52,2% — через 6 и на 66% — через 12 мес приема препарата, а также к снижению потребности в нитроглицерине (на 90%) и числа приступов стенокардии (на 94%). Ни одного случая толерантности к пролонгированным формам препарата выявлено не было.

Таким образом, совершенно очевидна высокая эффективность обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата и требуется дальнейшее уточнение сравнительной эффективности пролонгированных форм препарата.

Динитросорбилонг — оригинальный отечественный препарат изосорбида динитрата, фиксированный на сополимерных пластинах для буккального применения. Аппликация препарата на слизистую оболочку десны вызывает фармакодинамическую реакцию через 15 мин. Антиангинальный эффект при использовании препарата в дозе 20 мг продолжается около 6 ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.

Фармакокинетика. Биодоступность динитросорбилонга около 100% и в 5 раз превышает биодоступность изосорбида динитрата для приема внутрь.

По остальным фармакокинетическим характеристикам динитросорбилонг имеет существенные преимущества перед изосорбидом динитратом. Так, максимальная концентрация препарата в крови в 5 раз выше (40 нг/мл), площадь под кривой “концентрация – время” (AUC) 20 нг.мл/ч. Среднее время удержания препарата в крови (MAT) около 10 ч. Показания к применению те же, что и для изосорбида динитрата, однако его клиническая эффективность выше у больных III-IV функционального класса.