Е.Л. Насонов

Кафедра ревматологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Острые или хронические боли – ведущий симптом болезней опорно-двигательного аппарата (табл. 1 и 2). Оценка интенсивности боли, для характеристики которой используют простые визуальные аналоговые шкалы (рис. 1), – важный компонент большинства современных клинических методов, применяемых при обследовании пациентов с этими заболеваниями. Специальные опросники (болевой опросник McGill, опросник состояиия здоровья HAQ, индекс остеоартрита WOMAC, SF-36, альгофункциональный индекс Lequesne и др.) позволяют дать более полную характеристику болевого синдрома, выявить связь между выраженностью боли и нарушением функционального состояния больных [1].   

Механизм развития боли при ревматологических заболеваниях
   Боль при ревматических заболеваниях имеет полимодальную природу, включающую как периферический, так и центральный компоненты [2, 3]. При одном и том же заболевании в развитии боли могут принимать участие различные механизмы, а при разных заболеваниях – общие. Лучше всего изучен периферический механизм боли, связанный с активацией неинкапсулированных нервных окончаний (ноцицепторов) "провоспалительными" медиаторами (цитокины, простагландины, оксид азота и др.), синтез которых определяет характерную для артритов корреляцию между интенсивностью болей и воспаления. При дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника боль также может быть связана не только с "биомеханическими" факторами, но и с локальным воспалением. При остеоартрозе о наличии "воспалительного" компонента свидетельствует внезапное усиление болей в отсутствии провоцирующих факторов, "ночные" боли, скованность в суставах (ощущение "геля"), припухание суставов. Полагают, что именно наличие воспалительного компонента при остеоартрозе лежит в основе выраженного анальгетического эффекта локальных глюкокортикоидов, которые не влияют на боль в отсутствии воспаления. Однако нередко интенсивность боли не соответствует клиническим и лабораторным признакам выраженности воспалительных и дегенеративных изменений. Необходимо иметь в виду, что у лиц пожилого возраста боль может быть связана с сопутствующими метаболическими заболеваниями костей скелета (остеопоретические переломы и остеомаляция). Разнообразие механизмов боли особенно хорошо видно на примере остеоартроза, при котором боль может зависеть от многих причин, как воспалительной, так и невоспалительной природы (табл. 3). Интересно, что у больных с воспалительными заболеваниями суставов, болями в нижней части спины (low back pain) и фибромиалгией выявляются сходные нарушения нейроэндокринной регуляции (увеличение синтеза кортикотропина в гипоталамусе в сочетании с супрессией оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник) и аффективные расстройства. Синдром фибромиалгии может наблюдаться при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена), его частота и интенсивность коррелируют с воспалительной активностью этих заболеваний. Однако "фибромиалгические" боли могут превалировать в клинической картине, несмотря на эффективное подавление воспалительной активности основного заболевания. При фибромиалгии и артритах боль тесно связана с нарушением сна, которое в свою очередь приводит к усилению болей в дневное время [4].   

Рис. 1. Шкала для оценки интенсивности боли.

 

Таблица 1. Наиболее частые причины болей при заболеваниях опорно-двигательного аппарата [1]

Таблица 2. Характеристика болей при заболеваниях опорно-двигательного аппарата

Таблица 3. Предполагаемые причины болей при остеоартрозе

Таблица 4. Анальгетические препараты, используемые при "ревматических" болях

Таблица 5. Классические и альтернативные механизмы противовоспалительной и анальгетической активности НПВП

Таблица 6. Участие ЦОГ-1 в развитии воспаления и боли [8, 11, 12]

Таблица 7. Сравнительная безопасность НПВП

Таблица 8. Динамика суставного синдрома у 13 больных ревматоидным артритом на фоне лечения кетопрофеном [17]

Рис. 2. НПВП: баланс эффективности и безопасности

Фармакотерапия боли в ревматологии
   Учитывая сложную природу болей при ревматических заболеваниях, для их подавления используются разнообразные лекарственные средства (табл. 4) [1, 5, 6]. Поскольку воспаления – ведущий механизм "ревматических" болей, патогенетически особенно хорошо обосновано применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [6]. Эти препараты, хотя и уступают "простым" анальгетикам (парацетамол) по безопасности, но превосходят по анальгетической активности. Не удивительно, что более двух третей пациентов, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом, предпочитают принимать НПВП, несмотря на информированность о побочных эффектах последних.
   Основной механизм действия НПВП – подавление синтеза простагландинов (ПГ) – важных медиаторов боли и воспаления. В настоящее время широкое распространение получила концепция о том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ)-2, а развитие побочных реакций – с подавлением ЦОГ-1 – изоферментов, регулирующих синтез соответственно "провоспалительных" и "цитопротективных" ПГ [6]. Эта концепция оказалась весьма плодотворной и послужила основой для разработки нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) [6, 7]. В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что при ревматоидном артрите и остеоартрозе ингибиторы ЦОГ-2 в целом не уступают по противовоспалительной и анальгетической активности "неселективным" НПВП, но реже вызывают побочные эффекты, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7].
   Однако в последние годы точка зрения о том, что ЦОГ-1 является "хорошим", а ЦОГ-2 – "плохим" ферментом, пересматривается. Получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – норме и патологии и "ЦОГ-независимых" механизмах эффективности НПВП (табл. 5). Установлена важная физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв верхних отделов ЖКТ, "адаптивной цитопротекции" клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, овуляции, регуляции электролитного баланса, синтезу простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия. Фактически сосудистые эффекты специфических ингибиторов ЦОГ-2 (подавление синтеза PGI2 и отсутствие влияния на синтез тромбоксана – TxА2) противоположны действию низких доз аспирина (подавление TxA2 и отсутствие влияния на синтез PGI2) [8-10]. Оказалось также, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют некоторые формы экспериментального воспаления только в очень высоких дозах, в которых они теряют свои ЦОГ-2-специфические свойства, а в стандартных дозах не влияют на некоторые важные компоненты воспалительного процесса (лейкоцитарная инфильтрация и др.) [8, 11]. Имеются данные об участии не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 в развитии боли и воспаления (табл. 6) и об отсутствии параллелизма между способностью НПВП подавлять синтез ПГ и их анальгетической активностью [13]. Все это вместе взятое дало основание предположить, что в некоторых случаях препараты со "сбалансированной" ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут оказывать более выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, чем специфические ингибиторы ЦОГ-2 [12]. Необходимо иметь в виду, что некоторые "ЦОГ-независимые" эффекты, вероятно, зависят от особенностей химической структуры. В этом отношении особый интерес представляет новый препарат семейства оксикамов – лорноксикам, который в отличие от других НПВП in vitro ингибирует синтез двух важных медиаторов воспаления и боли при ревматоидной артрите и остеоартрозе – интерлейкина (ИЛ)-6 и оксида азота [14].
   Таким образом, при выборе НПВП необходимо стремится к достижению баланса эффективности и безопасности лечения (рис. 2, табл. 7).
   У больных с хроническими умеренными болями и риском развития побочных эффектов препаратами выбора, несомненно, являются специфические ингибиторы ЦОГ-2. Однако у больных без факторов риска побочных эффектов с выраженными хроническими и особенно острыми болями сохраняют значение "неселективные" НПВП.
   Среди “неселективных” НПВП следует отдавать предпочтение препаратам с такими фармакологическими свойствами, которые обеспечивают быстрое развитие анальгетического эффекта и приемлемую токсичность. Этим критериям соответствуют кетопрофен [15, 16], а также лорноксикам [17] и калиевая соль диклофенака, которые обладают следующими общими свойствами, определяющими их высокую анальгетическую активность и низкую токсичность: 1) быстрое всасывание (пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч); 2) короткий период полужизни (около 5 ч); 3) отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции; 4) легкое проникновение и длительное накопление в зоне воспаления; 5) "сбалансированная" ингибиция ЦОГ-1 и ЦОГ-2; 6) наличие центральных анальгетических эффектов (кетопрофен, лорноксикам).
   Анальгетическая активность кетопрофена выше, чем у некоторых "стандартных" НПВП, назначаемых в эквивалентных дозах. Высокая эффективность кетопрофена при болях "ревматической" природы (ревматоидный артрит, остеоартроз и анкилозирующий спондилоартрит, боли в нижней части спины) была продемонстрирована в многочисленных открытых и контролируемых испытаниях, в том числе проведенных в России. Например, по нашим данным [17], кетопрофен был эффективен у большинства больных ревматоидным артритом и достоверно влиял на все стандартные показатели боли и воспаления (табл. 8). В исследовании Е.И.Шмидт и соавт. [18] было показано, что у больных остеоартрозом кетопрофен в относительно небольшой дозе (150 мг/день) хорошо снижал интенсивность боли у больных коксартрозом и гонартрозом.
   По данным А.Б.Зборовского и соавт., при ревматоидном артрите диклофенак калия (150 мг в первые 2 сут, а затем 100 мг/сут) столь же эффективен в отношении снижения интенсивности болей (боль по ВАШ, счет боли), как и диклофенак натрия, индометацин и ибупрофен в стандартных противовоспалительных дозах. Особый интерес представляют данные Н.А.Шостак и соавт., свидетельствующие о эффективности и хорошей переносимости диклофенака калия у пациентов с болями в нижней части спины. На фоне 10-дневного приема диклофенака калия (50 мг 3 раза в сутки) отмечено достоверное снижение интенсивности боли, увеличение объема движения в позвоночнике.
   Лорноксикам также зарекомендовал себя как препарат с высокой анальгетической активностью и относительно низкой токсичностью у пациентов с различными ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит) [19]. Например, при ревматоидном артрите и остеоартрозе эффективность лорноксикама (в дозе 4–16 мг/день) примерно такая же, как у пироксикама (20 мг/день), диклофенака (100–150 мг/день) и напроксена (1000 мг/день).
   Высокая анальгетическая активность кетопрофена, диклофенака калия и лороноксикама была подтверждена не только при "ревматических", но и при болях другой природы: дисменорея, головные, зубные, послеродовые и послеоперационные боли, боли, связанные с метастазами злокачественных образований. Применение этих препаратов после хирургических операций позволяет снизить интенсивность ранних послеоперационных болей и уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках [15, 19]. Это послужило основанием для разработки концепции так называемой сбалансированной анальгезии, основанной на сочетанном применении опиоидов и НПВП [19, 20]. Имеются данные о том, что кетопрофен (200 мг внутривенно в виде болюсной инъекции, а затем 12,5 мг в 1 ч) столь же эффективен, как и морфин (4 мг), вводимый экстрадурально у больных после протезирования коленного и тазобедренного суставов. Примечательно, что назначение кетопрофена до операции ассоциировалось со снижением интенсивности послеоперационных болей. Анальгетическая активность лорноксикама (4 мг) при болях различной природы примерно соответствует ацетилсалициловой кислоте (650 мг) и ибупрофену (200 мг), а в дозе 8 мг – ибупрофену (400 мг) и кеторалаку (10 мг) [19].
   Результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости кетопрофена, диклофенака калия и лороноксикама как при кратковременном, так и при длительном приеме у больных как молодого, так и пожилого возраста. Приемлемая безопасность кетопрофена подтверждается данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании [22], США [23] и Европе [24]. Среди других "неселективных" НПВП кетопрофен занимает третье место по общей безопасности и второе место по частоте смертельных побочных эффектов. Все это вместе взятое послужило основанием для разрешения выпуска без рецептурной лекарственной формы препарата (таблетки по 25 мг), которые широко используются во всем мире для купирования болей различной природы. Следует особо подчеркнуть, что не все НПВП с мощной анальгетической активностью, которые применяются по тем же показаниям, что и кетопрофен, столь же безопасны. Например, относительный риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (кровотечения язвы, прободения) на фоне приема кеторлока триметоприма составляет 24,7, что более чем в 7 раз выше, чем на фоне лечения кетопрофеном (3,2) и дикофенаком (2,9) [24]. Данные, касающиеся гастроэнтерологической и общей безопасности лороноксикама, пока ограничены специальными клинико-эндоскопическими исследованиями на здоровых добровольцах и метанализом результатов клинических испытаний II и III фазы. В целом частота гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения лорноксикамом примерно такая же, как и на фоне лечения другими НПВП, и не зависит от дозы и возраста больных. Диклофенак калия рекомендуется принимать в течение короткого времени для купирования острых болей. Поэтому данные, касающиеся безопасности его длительного применения, отсутствуют. В то же время его структурный аналог диклофенак натрия относится к числу относительно безопасных НПВП.
   Таким образом, НПВП являются средствами выбора для лечения болей различной природы. Их рациональное применение с учетом фармакологических свойств и механизмов действия позволяет достигнуть баланса эффективности и безопасности лечения.   

Литература
1. Katz WA. Drugsmart Publ 2000; 1.
2. Kidd BL, Urban L. Ann Rheum Dis 1996; 55: 276-83.
3. Konttinen YT, Kemppinen P, Segerberg M. et al. Arthritis Rheum 1994; 37: 956-82.
4. Drewes AM. Rheumatology 1999; 39: 946-38.
5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. М.: Анко, 2000, 143с.
6. Насонов Е.Л. Консилиум 2000.
7. Насонов Е.Л. Клин. фармакол. и тер. 2000; 1: 57-64.
8. Simon LS. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 163-70.
9. Feldman M, McMahon AT. Ann Intern Med 2000; 132: 134-43.
10. Wollheim FA. Rheumatology 2000; 39: 935-8.
11. Wallace JL. Amer J Med 1999; 107: 11S-16S.
12. McCormack K. Novel aspects of pain management, Opioids and beyond. J. Sawynok, A. Cowan (eds.). New York: John Wiley & Sons Inc. 1997.
13. McCormack K, Urquhart E. Drug Invest 1995; 9: 88-97.
14. Berg J, Fellier H, Christoph T. et al. Inflamm Res 1999; 48: 369-79.
15. Насонов Е.Л, Чичасова Н.В. Ревматология 1999; 3: 8-14.
16. Veys EM. Scand J Rheumatol 1991; 90 (Suppl.): 1-44.
17. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Научно-практич. ревматол. 2001; 3 (принята в печать).
18. Шмидт Е.И., Коган К.М., Научно-практич. ревматол. 2000; 2: 77-9.
19. Lornoxicam. A novel analgetic and anti-inflammatory agent. Product monograph. Adis Int Lim.1996.
20. Nuutinen LS, Lattinen JO, Salomaki TE. Drug Safety 1993; 9: 380-93.
21. Kehler H, Dahl JB. Anesth Anal 1993; 77: 1048-56.
22. Adams SS. Lancet 1987; 2: 1204-5.
23. Singh G, Terry R, Ramey DR. et al. Arthritis Rheum 1997; 40 (Suppl.): S115.
24. Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostini L. Arch Intern Med 1998; 158: 33-9.

Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности

Е.Л. Насонов

Кафедра ревматологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Острые или хронические боли – ведущий симптом болезней опорно-двигательного аппарата (табл. 1 и 2). Оценка интенсивности боли, для характеристики которой используют простые визуальные аналоговые шкалы (рис. 1), – важный компонент большинства современных клинических методов, применяемых при обследовании пациентов с этими заболеваниями. Специальные опросники (болевой опросник McGill, опросник состояиия здоровья HAQ, индекс остеоартрита WOMAC, SF-36, альгофункциональный индекс Lequesne и др.) позволяют дать более полную характеристику болевого синдрома, выявить связь между выраженностью боли и нарушением функционального состояния больных [1].   

Механизм развития боли при ревматологических заболеваниях
   Боль при ревматических заболеваниях имеет полимодальную природу, включающую как периферический, так и центральный компоненты [2, 3]. При одном и том же заболевании в развитии боли могут принимать участие различные механизмы, а при разных заболеваниях – общие. Лучше всего изучен периферический механизм боли, связанный с активацией неинкапсулированных нервных окончаний (ноцицепторов) "провоспалительными" медиаторами (цитокины, простагландины, оксид азота и др.), синтез которых определяет характерную для артритов корреляцию между интенсивностью болей и воспаления. При дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника боль также может быть связана не только с "биомеханическими" факторами, но и с локальным воспалением. При остеоартрозе о наличии "воспалительного" компонента свидетельствует внезапное усиление болей в отсутствии провоцирующих факторов, "ночные" боли, скованность в суставах (ощущение "геля"), припухание суставов. Полагают, что именно наличие воспалительного компонента при остеоартрозе лежит в основе выраженного анальгетического эффекта локальных глюкокортикоидов, которые не влияют на боль в отсутствии воспаления. Однако нередко интенсивность боли не соответствует клиническим и лабораторным признакам выраженности воспалительных и дегенеративных изменений. Необходимо иметь в виду, что у лиц пожилого возраста боль может быть связана с сопутствующими метаболическими заболеваниями костей скелета (остеопоретические переломы и остеомаляция). Разнообразие механизмов боли особенно хорошо видно на примере остеоартроза, при котором боль может зависеть от многих причин, как воспалительной, так и невоспалительной природы (табл. 3). Интересно, что у больных с воспалительными заболеваниями суставов, болями в нижней части спины (low back pain) и фибромиалгией выявляются сходные нарушения нейроэндокринной регуляции (увеличение синтеза кортикотропина в гипоталамусе в сочетании с супрессией оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник) и аффективные расстройства. Синдром фибромиалгии может наблюдаться при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена), его частота и интенсивность коррелируют с воспалительной активностью этих заболеваний. Однако "фибромиалгические" боли могут превалировать в клинической картине, несмотря на эффективное подавление воспалительной активности основного заболевания. При фибромиалгии и артритах боль тесно связана с нарушением сна, которое в свою очередь приводит к усилению болей в дневное время [4].   

Рис. 1. Шкала для оценки интенсивности боли.

 

Таблица 1. Наиболее частые причины болей при заболеваниях опорно-двигательного аппарата [1]

Таблица 2. Характеристика болей при заболеваниях опорно-двигательного аппарата

Таблица 3. Предполагаемые причины болей при остеоартрозе

Таблица 4. Анальгетические препараты, используемые при "ревматических" болях

Таблица 5. Классические и альтернативные механизмы противовоспалительной и анальгетической активности НПВП

Таблица 6. Участие ЦОГ-1 в развитии воспаления и боли [8, 11, 12]

Таблица 7. Сравнительная безопасность НПВП

Таблица 8. Динамика суставного синдрома у 13 больных ревматоидным артритом на фоне лечения кетопрофеном [17]

Рис. 2. НПВП: баланс эффективности и безопасности

Фармакотерапия боли в ревматологии
   Учитывая сложную природу болей при ревматических заболеваниях, для их подавления используются разнообразные лекарственные средства (табл. 4) [1, 5, 6]. Поскольку воспаления – ведущий механизм "ревматических" болей, патогенетически особенно хорошо обосновано применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [6]. Эти препараты, хотя и уступают "простым" анальгетикам (парацетамол) по безопасности, но превосходят по анальгетической активности. Не удивительно, что более двух третей пациентов, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом, предпочитают принимать НПВП, несмотря на информированность о побочных эффектах последних.
   Основной механизм действия НПВП – подавление синтеза простагландинов (ПГ) – важных медиаторов боли и воспаления. В настоящее время широкое распространение получила концепция о том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ)-2, а развитие побочных реакций – с подавлением ЦОГ-1 – изоферментов, регулирующих синтез соответственно "провоспалительных" и "цитопротективных" ПГ [6]. Эта концепция оказалась весьма плодотворной и послужила основой для разработки нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) [6, 7]. В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что при ревматоидном артрите и остеоартрозе ингибиторы ЦОГ-2 в целом не уступают по противовоспалительной и анальгетической активности "неселективным" НПВП, но реже вызывают побочные эффекты, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7].
   Однако в последние годы точка зрения о том, что ЦОГ-1 является "хорошим", а ЦОГ-2 – "плохим" ферментом, пересматривается. Получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – норме и патологии и "ЦОГ-независимых" механизмах эффективности НПВП (табл. 5). Установлена важная физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв верхних отделов ЖКТ, "адаптивной цитопротекции" клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, овуляции, регуляции электролитного баланса, синтезу простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия. Фактически сосудистые эффекты специфических ингибиторов ЦОГ-2 (подавление синтеза PGI2 и отсутствие влияния на синтез тромбоксана – TxА2) противоположны действию низких доз аспирина (подавление TxA2 и отсутствие влияния на синтез PGI2) [8-10]. Оказалось также, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют некоторые формы экспериментального воспаления только в очень высоких дозах, в которых они теряют свои ЦОГ-2-специфические свойства, а в стандартных дозах не влияют на некоторые важные компоненты воспалительного процесса (лейкоцитарная инфильтрация и др.) [8, 11]. Имеются данные об участии не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 в развитии боли и воспаления (табл. 6) и об отсутствии параллелизма между способностью НПВП подавлять синтез ПГ и их анальгетической активностью [13]. Все это вместе взятое дало основание предположить, что в некоторых случаях препараты со "сбалансированной" ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут оказывать более выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, чем специфические ингибиторы ЦОГ-2 [12]. Необходимо иметь в виду, что некоторые "ЦОГ-независимые" эффекты, вероятно, зависят от особенностей химической структуры. В этом отношении особый интерес представляет новый препарат семейства оксикамов – лорноксикам, который в отличие от других НПВП in vitro ингибирует синтез двух важных медиаторов воспаления и боли при ревматоидной артрите и остеоартрозе – интерлейкина (ИЛ)-6 и оксида азота [14].
   Таким образом, при выборе НПВП необходимо стремится к достижению баланса эффективности и безопасности лечения (рис. 2, табл. 7).
   У больных с хроническими умеренными болями и риском развития побочных эффектов препаратами выбора, несомненно, являются специфические ингибиторы ЦОГ-2. Однако у больных без факторов риска побочных эффектов с выраженными хроническими и особенно острыми болями сохраняют значение "неселективные" НПВП.
   Среди “неселективных” НПВП следует отдавать предпочтение препаратам с такими фармакологическими свойствами, которые обеспечивают быстрое развитие анальгетического эффекта и приемлемую токсичность. Этим критериям соответствуют кетопрофен [15, 16], а также лорноксикам [17] и калиевая соль диклофенака, которые обладают следующими общими свойствами, определяющими их высокую анальгетическую активность и низкую токсичность: 1) быстрое всасывание (пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч); 2) короткий период полужизни (около 5 ч); 3) отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции; 4) легкое проникновение и длительное накопление в зоне воспаления; 5) "сбалансированная" ингибиция ЦОГ-1 и ЦОГ-2; 6) наличие центральных анальгетических эффектов (кетопрофен, лорноксикам).
   Анальгетическая активность кетопрофена выше, чем у некоторых "стандартных" НПВП, назначаемых в эквивалентных дозах. Высокая эффективность кетопрофена при болях "ревматической" природы (ревматоидный артрит, остеоартроз и анкилозирующий спондилоартрит, боли в нижней части спины) была продемонстрирована в многочисленных открытых и контролируемых испытаниях, в том числе проведенных в России. Например, по нашим данным [17], кетопрофен был эффективен у большинства больных ревматоидным артритом и достоверно влиял на все стандартные показатели боли и воспаления (табл. 8). В исследовании Е.И.Шмидт и соавт. [18] было показано, что у больных остеоартрозом кетопрофен в относительно небольшой дозе (150 мг/день) хорошо снижал интенсивность боли у больных коксартрозом и гонартрозом.
   По данным А.Б.Зборовского и соавт., при ревматоидном артрите диклофенак калия (150 мг в первые 2 сут, а затем 100 мг/сут) столь же эффективен в отношении снижения интенсивности болей (боль по ВАШ, счет боли), как и диклофенак натрия, индометацин и ибупрофен в стандартных противовоспалительных дозах. Особый интерес представляют данные Н.А.Шостак и соавт., свидетельствующие о эффективности и хорошей переносимости диклофенака калия у пациентов с болями в нижней части спины. На фоне 10-дневного приема диклофенака калия (50 мг 3 раза в сутки) отмечено достоверное снижение интенсивности боли, увеличение объема движения в позвоночнике.
   Лорноксикам также зарекомендовал себя как препарат с высокой анальгетической активностью и относительно низкой токсичностью у пациентов с различными ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит) [19]. Например, при ревматоидном артрите и остеоартрозе эффективность лорноксикама (в дозе 4–16 мг/день) примерно такая же, как у пироксикама (20 мг/день), диклофенака (100–150 мг/день) и напроксена (1000 мг/день).
   Высокая анальгетическая активность кетопрофена, диклофенака калия и лороноксикама была подтверждена не только при "ревматических", но и при болях другой природы: дисменорея, головные, зубные, послеродовые и послеоперационные боли, боли, связанные с метастазами злокачественных образований. Применение этих препаратов после хирургических операций позволяет снизить интенсивность ранних послеоперационных болей и уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках [15, 19]. Это послужило основанием для разработки концепции так называемой сбалансированной анальгезии, основанной на сочетанном применении опиоидов и НПВП [19, 20]. Имеются данные о том, что кетопрофен (200 мг внутривенно в виде болюсной инъекции, а затем 12,5 мг в 1 ч) столь же эффективен, как и морфин (4 мг), вводимый экстрадурально у больных после протезирования коленного и тазобедренного суставов. Примечательно, что назначение кетопрофена до операции ассоциировалось со снижением интенсивности послеоперационных болей. Анальгетическая активность лорноксикама (4 мг) при болях различной природы примерно соответствует ацетилсалициловой кислоте (650 мг) и ибупрофену (200 мг), а в дозе 8 мг – ибупрофену (400 мг) и кеторалаку (10 мг) [19].
   Результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости кетопрофена, диклофенака калия и лороноксикама как при кратковременном, так и при длительном приеме у больных как молодого, так и пожилого возраста. Приемлемая безопасность кетопрофена подтверждается данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании [22], США [23] и Европе [24]. Среди других "неселективных" НПВП кетопрофен занимает третье место по общей безопасности и второе место по частоте смертельных побочных эффектов. Все это вместе взятое послужило основанием для разрешения выпуска без рецептурной лекарственной формы препарата (таблетки по 25 мг), которые широко используются во всем мире для купирования болей различной природы. Следует особо подчеркнуть, что не все НПВП с мощной анальгетической активностью, которые применяются по тем же показаниям, что и кетопрофен, столь же безопасны. Например, относительный риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (кровотечения язвы, прободения) на фоне приема кеторлока триметоприма составляет 24,7, что более чем в 7 раз выше, чем на фоне лечения кетопрофеном (3,2) и дикофенаком (2,9) [24]. Данные, касающиеся гастроэнтерологической и общей безопасности лороноксикама, пока ограничены специальными клинико-эндоскопическими исследованиями на здоровых добровольцах и метанализом результатов клинических испытаний II и III фазы. В целом частота гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения лорноксикамом примерно такая же, как и на фоне лечения другими НПВП, и не зависит от дозы и возраста больных. Диклофенак калия рекомендуется принимать в течение короткого времени для купирования острых болей. Поэтому данные, касающиеся безопасности его длительного применения, отсутствуют. В то же время его структурный аналог диклофенак натрия относится к числу относительно безопасных НПВП.
   Таким образом, НПВП являются средствами выбора для лечения болей различной природы. Их рациональное применение с учетом фармакологических свойств и механизмов действия позволяет достигнуть баланса эффективности и безопасности лечения.   

Литература
1. Katz WA. Drugsmart Publ 2000; 1.
2. Kidd BL, Urban L. Ann Rheum Dis 1996; 55: 276-83.
3. Konttinen YT, Kemppinen P, Segerberg M. et al. Arthritis Rheum 1994; 37: 956-82.
4. Drewes AM. Rheumatology 1999; 39: 946-38.
5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. М.: Анко, 2000, 143с.
6. Насонов Е.Л. Консилиум 2000.
7. Насонов Е.Л. Клин. фармакол. и тер. 2000; 1: 57-64.
8. Simon LS. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 163-70.
9. Feldman M, McMahon AT. Ann Intern Med 2000; 132: 134-43.
10. Wollheim FA. Rheumatology 2000; 39: 935-8.
11. Wallace JL. Amer J Med 1999; 107: 11S-16S.
12. McCormack K. Novel aspects of pain management, Opioids and beyond. J. Sawynok, A. Cowan (eds.). New York: John Wiley & Sons Inc. 1997.
13. McCormack K, Urquhart E. Drug Invest 1995; 9: 88-97.
14. Berg J, Fellier H, Christoph T. et al. Inflamm Res 1999; 48: 369-79.
15. Насонов Е.Л, Чичасова Н.В. Ревматология 1999; 3: 8-14.
16. Veys EM. Scand J Rheumatol 1991; 90 (Suppl.): 1-44.
17. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Научно-практич. ревматол. 2001; 3 (принята в печать).
18. Шмидт Е.И., Коган К.М., Научно-практич. ревматол. 2000; 2: 77-9.
19. Lornoxicam. A novel analgetic and anti-inflammatory agent. Product monograph. Adis Int Lim.1996.
20. Nuutinen LS, Lattinen JO, Salomaki TE. Drug Safety 1993; 9: 380-93.
21. Kehler H, Dahl JB. Anesth Anal 1993; 77: 1048-56.
22. Adams SS. Lancet 1987; 2: 1204-5.
23. Singh G, Terry R, Ramey DR. et al. Arthritis Rheum 1997; 40 (Suppl.): S115.
24. Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostini L. Arch Intern Med 1998; 158: 33-9.