Савин И.А., Амчеславский В.Г., Троицкий А.П., Горячев А.С., Фокин М.С., Емельянов В.К., Куликовский В.П.

НИИ нейрохирургии им Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

1.Введение.

На протяжении последних 50-ти лет стероидные гормоны являются неотъемлемой частью терапии большинства критических состояний в реанимации и интенсивной терапии. В нейрохирургии применение стероидных препаратов открыло поистине новые возможности в лечение больных онкологическими заболеваниями ЦНС принципиально улучшив результаты лечения.

2. История вопроса.

В 1945 году Prados, Strowger и Feindel впервые обнаружили, что введением кортикостероидов можно предотвратить развитие отёка мозга. В экспериментах этих исследователей экстракты коры надпочечников препятствовали развитию отёка мозга, связанного с воздействием воздуха на обнаженное полушарие. Позднее, данные этой работы были подтверждены Grenell и McCawlaw, Grenel и Mendelsohn, которые обнаружили, что под влиянием кортикостероидов нормализуется повышенная проницаемость сосудов головного мозга. Эти исследования положили начало применению глюкокортикоидных гормонов (ГКС) в нейрохирургии при лечении отёка головного мозга [28;43].

Одно из первых упоминаний об использовании ГКС в лечении нейроонкологических больных датируеться1950 годом, когда для клинической практики стали доступны АКТГ и кортизон [15]. В 1968 году Matson и Crigler представили подробное описание новой стратегии в лечении, основываясь на опыте применения ГКС у 57 больных с> краниофарингиомой. Терапия кортизоном , получившая название заместительной, позволила радикально удалять краниофарингиомы, значительно снизив послеоперационную летальность (практически на 50 %) и ознаменовав новый этап в лечении при данной патологии.

70-е годы были отмечены, с одной стороны накоплением значительного опыта в лечении больных с тяжелой ЧМТ накопленного на основе корпоративных исследований, с другой стороны критическим пересмотором основных положений в тактике лечения этих больных. В частности, это касалось обязательного применения ГКС, в том числе мегалодоз в остром периоде ЧМТ. С 1965 по 1972 год была проведена серия клинических исследований, охватывающих большие группы больных, в которых не было доказано положительного влияния ГКС на исход заболевания при черпно-мозговой травме [22;26;37;44]. В 80-х годах другая серия исследований эффективности применения мега-доз ГКС (50-100 мг/сутки) в лечение отёка мозга при черепно-мозговой травме также не выявила преимуществ кортикостероидныхпрепаратов [5;12].

 

В то же время, с рядом экспериментальных исследований в 70-80-ые годы связано появление повышенного внимания к эффекту ГКС в при острой травме спинного мозга [4;17]. На основании этих и более поздних исследований было обосновано экспериментально, а затем и клинически применение больших доз метилпреднизолона в остром периоде травмы спинного мозга [6;7]. Эффективность применения метилпреднизолона ограничена периодом времени в 8 часов от момента спинальной травмы. Более позднее начало лечения метилпреднизолоном нецелесообразно, согласно данным международного протокола, в силу преобладания отрицательных побочных эффектов ГКС.

 

3.Показания к при м енения ГКС в нейрохирургии.

В настоящее время, в нейрохирургии, есть четыре основных показания к применению ГКС:

1 – при проведении заместительной гормональной терапии у больных с эндокринно-обменными нарушениями;

2 – в комплексе интенсивной терапии отёка головного мозга;

3 – терапия метилпреднизолоном согласно международного протокола лечения при спинальной травме в остром периоде;

4 – применение ГКС в комплексе интенсивной терапии шока (при сепсисе, политравме и др.).

Накопленный клинический опыт применения ГКС терапии у нейрохирургических больных позволил сформулировать основные положения этой терапии.

 

Основные положения заместительной терапии ГКС.

В условиях первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) должны замещаться какминералокортикоидные так и глюкокортикоидныегормоны. В условиях вторичной недостаточности коры надпочечников необходима заместительная терапия ГКС, тогда как синтез и секреция минералокортикоид ов обычно не изменены. В нормальных условиях кора надпочечников синтезирует от 10-25 мг. гидрокортизона (также известного как кортизол) и 1.5 - 4 мг кортикостерона в сутки. Отсюда заместительная терапия в покое (при отсутствии стресса) составляет - гидрокортизон: 20 мг (утром) + 10 мг (вечер) или преднизолон 5 мг (утром) + 2.5 мг (вечер).

Во время физиологического стресса в нормальных условиях кора надпочечников увеличивает секрецию гидрокортизона до 250-300 мг в сутки. Надпочечники пациентов, получающих длительную заместительную гормональную терапию, не в состоянии адекватно синтезировать требуемое количество ГКС. Это необходимо учитывать при развитии различных осложнений или изменении условий жизни больных. Так у пациентов с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью в условиях развития инфекции мочевыводящих путей, ОРВИ необходимо удвоить ежедневно получаемую дозу до 40 мг гидрокортизона а при более выраженном неблагополучии, как то развитие гриппа, малых хирургических вмешательствах (без применения общей анестезии) доза гидрокортизона должна быть увеличена до 50 мг— 100 мг в сутки. В условиях мощного стрессорного воздействия вызванного бактериальным фактором (пневмонии, сепсис), тяжелой травмой, хирургическим вмешательством в условиях общей анестезии - необходима заместительная терапия в дозе 100 мг гидрокортизона каждые 6-8 часов в течение 3 - 4 суток с последующим постепенным снижением дозировки в соответствии с разрешением стрессорного воздействия [24]. Следует помнить о том, что тактика снижения дозировок ГКС должна быть гибкой, индивидуальной по отношении к больному, желательно повторное определение уровня кортизола в крови.

Особым аспектом проблемы заместительной терапии является применение ГКС в раннем послеоперационном периоде. У больных с поражением диэнцефальных структур вследствие роста опухоли (краниофарингиомы, аденомы гипофиза и др.) одним из самых грозных осложнений послеоперационного периода является острая недостаточность функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Развитие этого осложнения в виде синдрома острой послеоперационной надпочечниковой недостаточности проявляется выраженной нестабильностью артериального давления (ОПНД) с плохо контролируемым его снижением. В этих условиях заместительная терапия ГКС является обязательным компонентом послеоперационной интенсивной терапии. Артериальная гипотензия при развитии синдрома ОПНД для своей коррекции, помимо восполнения и контроля ОЦК, требует применения высоких доз ГКС (до 10-15мг/кг массы больного в пересчете на гидрокортизон) в сочетании с введением дофамина (3-15 мкг/кг/мин) до достижения эффекта стабилизации АД. Также следует учитывать, что начало терапии ГКС может усугубить клинические проявления несахарного диабета [13;15], что в свою очередь вызывая потерю осмотически свободной воды приводит к гиповолемии и водно-электролитным нарушениям.

Дальнейшее снижение доз ГКС проводят на фоне продолженного дозированного в/в введения дофамина при стабилизации цифр АД. В качестве заместительной терапии используют введение в комплекс применяемых средств препаратов Л-Допа. Следует учитывать, что назначение тиреоидных гормонов до восполнения дефицита кортизола также может провоцировать развитие надпочечникового криза.

Длительное послеоперационное или амбулаторное применение ГКС является проблемой значительно более растянутой во времени и проводится, как правило, эндокринологом, так как связано с рядом специфических особенностей и возможных осложнений. Так, при пангипотпитуитаризме длительное применение кортизола и кортикостерона приводит к задержке соли, жидкости, артериальной гипертензии и гипокалиемии. В то же время, погрешности в диете, нарушения режима приема гормональных средств, внешние воздействия стрессорного характера, особенности развития организма больного могут приводить к срыву компенсации со всеми вытекающими отсюда последствиями как и в остром послеоперационном периоде. В связи с этим длительное применение с заместительной целью требует обязательного контроля эндокринолога, повторных исследований гормонального фона и биохимии крови.

4. Отмена ГКС препаратов.

Применение ГКС подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызывая атрофию коры надпочечников. Если терапия стероидными гормонами прерывается внезапно, могут возникать клинические признаки надпочечниковой недостаточности отличные по выраженности от тех, что соответствуют ОПНД в раннем послеоперационном периоде. Тем не менее, их возникновение в виде слабости, тошноты, артралгии, анорексии, артериальной гипотонии, ортостатического головокружения, может предшествовать серьезной декомпенсации в состоянии больных вплоть до развития Аддисонового криза. Восстановление гормональной активности коры надпочечников обычно следует за восстановлением функции гипофиза (базальный уровень АКТГ становится выше до повышения уровня кортизола).

Подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы зависит от особенностей и дозы ГКС, частоты его введения, длительности терапии, темпа ее отмены. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятна при применении менее 40 мг преднизолона (или эквивалентной дозы других гормональных препаратов), получаемого взрослым больным в утренние часы, в течение 7 дней. Атрофия коры надпочечников может возникать при применении больших доз ГКС даже в течение 3-4 суток. Измерение уровня кортизола в крови больных в утренние часы может помочь в оценке степени восстановления функции коры надпочечников, но не позволяет судить о возможности их реакций в условиях стресса [10].

 

Когда риск угнететения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы невысок (как при проведении короткого курса терапии гормонами, в основном, в послеоперационном периоде у нейрохирургических больных) ГКС безопасно отменить в течение 7-14 суток после назначения. При этом, если в процессе отмены возникают ранее описанные симптомы, используют более “консервативную” схему отмены (снижение дозы глюкокортикоидных препаратов - 2,5 – 5 мг преднизолона каждые 3-7 дней). В том числе, более “консервативную” схему обычно применяют при:

1.нарастании очаговой неврологической симптоматики, связанной с перитуморозным отёком;

2.симптомах недостаточности со стороны систем органов;

3.присоединении инфекции или при необходимости любого, даже малоинвазивного хирургического вмешательства.

Хотя применение ГКС в детской нейрохирургии в целом имеет те же показания и ограничения, что и во взрослом возрасте, но по мнению Andrews [1], в детском возрасте отмена ГКС требует иногда более длительного периода времени, чем у взрослых больных. Как и у взрослых больных, основным ориентиром для снижения дозы и последующей отмены ГКС служит динамика клинической картины заболевания и зоны перитуморозного отёка по данным КТ-, МРТ- исследований. Рекомендуемые дозы: 0.5-1мг/кг первое введение (в/в или в/м), затем 0.25-0.5мг/кг в сутки, разделенные на 4 введения.

 

6. ГКС перпараты в лечении отёка головного мозга.

Тяжесть состояния нейроонкологических больных, независимо от того первичная ли это опухоль или метастатическая, в большей степени обусловлена развитием перитуморозного отека и связанного с этим синдрома внутричерепной гипертензии, чем воздействием самой опухоли [30;34;41;42].

 

Отёк головного мозга патофизиологически может быть разделён на 3 типа (вазогенный, цитотоксический, интерстициальный). В клинических условиях это подразделение достаточно условно, поскольку речь идет о превалировании того или иного компонента единого процесса отека мозга.

 

"Вазогенный" отёк. Развивается в результате повреждения тканей головного мозга с нарушением гемато—энцефалического барьера [31;41]. В основе данного механизма развития отёка мозга лежат следующие патофизиологические механизмы: повышение проницаемости капилляров; повышение давления в капиллярах; накопление жидкости в интерстициальном пространстве. Первичное повышение проницаемости капилляров головного мозга происходит в результате повреждения клеточных мембран эндотелия, активации эндотелиального пиноцитоза, повреждения соединений между эндотелиальными клетками. Повреждение эндотелия является первичным, из-за непосредственной травмы, или вторичным, вследствии действия биоактивных веществ таких как брадикинин, гистамин, производные арахидоновой кислоты, гидроксильные радикалы, содержащие свободный кислород [11;20;21;29;35;41]. Такой тип последовательности развертывания событий характерен для развития перитуморозного отека, при котором в наибольшей степени выражена эффективность противоотечного действия ГКС. Эффективность гормональной противоотечной терапии также была показана в нейрохирургии при ряде патологических состояний, сопровождаемых формированем перифокального отека, преимущественно “вазогенного” механизма развития. К ним относят: 1.Хирургическое лечение эпилепсии (10 мг дексаметазона за 1 час до хирургического вмешательства, затем 10мг дексаметазона на следующее утро после хирургического вмешательства;

2.Цистицеркоз головного мозга - ГКС уменьшают степень выраженности перифокального отёка при применении антигельминтных препаратов. Рекомендуемая доза 16 мг дексаметазона в сутки с постепенной отменой в течении 14 дней [32].

 

3.Внутримозговые кровоизлияния с перифокальным отёком вокруг зоны кровоизлияния. Рекомендуемая доза 4 мг дексаметазона каждые 6 часов с постепенной отменой в течении 14 дней [3].

 

4.При абсцессах головного мозга ГКС, обычно не применяются, так как снижают проницаемость капсулы для антибактериальных препаратов. Однако, возможно их применение при выраженном масс-эффекте и перифокальном отёке [39].

 

5.При менингите ГКС уменьшают выраженность воспалительной реакции, снижая высвобождение токсических цитокинов. Их применение при бактериальном менингите в настоящее время рекомендовано Американской академией педиатрии. У детей адъюнктивная терапия дексаметазоном по схеме 0.15мг/кг каждые 6 часов в течении первых 4 дней проведения антибактериальной терапии снижает риск потери слуха и отставания в умственном развитии, не влияя на распространение инфекции. В настоящее время проводятся дополнительные исследования и пока рекомендовано использовать дексаметазон только у детей старше 2-х месяцев. У взрослых применение ГКС при менингите обычно не рекомендуется [38].

 

Из синтетических аналогов ГКС, наиболее эффективен в терапии перитуморозного (вазогенного) отёка мозга дексаметазон, у которого максимально выражен эффект уменьшения площади перифокального отёка головного мозга. В таблице представлена сравнительная эффективность различных [24].

 

Таблица.

Сравнительная эффективность различных ГКС.

 

Глюкокортикостероид	Эквивалентные дозы	Минералокортикидная активность	Глюкокортикоидная активность
Кортизон	25	2+	0.8
Гидрокортизон (солю-кортеф)	20	2+	0.6
Преднизолон	5	l+	4
Метилпреднизолон	4	0	5
Дексаметазон	0.75	0	25
Бетаметазон	0,35	0	25

 

Противоотечный эффект максимально выражен у препаратов с высокой ГКС активностью. Рекомендуемые дозы: 10 мг дексаметазона первое введение, затем 6 мг. каждые 6 часов, постепенно снижая дозу в течение 7-10 дней после операции.

 

При развитии перитуморозного отёка, протекающего с повышением ВЧД и развитием явлений дислокации (латеральной или аксиальной) рекомендуется следующая схема терапии дексаметазоном :

- первое введение 1 мг/кг, затем поддерживающая доза 0.25 мг/кг каждые 6 часов. Такая доза сохраняется в течение 3х суток, затем быстро снижается. Отмена производится полностью через З суток, при отсутствии клинического эффекта. При других состояниях, сопровождаемых развитием отека мозга с преимущественно цитотоксическим и интерстициальным механизмом его формирования не получено отчетливого положительного эффекта от терапии ГКС [9;36].

 

Ряд особенностей имеет заместительная терапия ГКС в раннем послеоперационном периоде при удалении опухолей диэнцефальной области:

гидрокортизон назначают в дозе заместительной терапии в комбинации с дексаметазоном в противоотечной дозе.

 

7.Применение ГКС при субарахноидальных кровоизлияниях (САК).

При САК применение ГКС имеет следующие особенности: а) дексаметазон уменьшает выраженность болевого синдрома, однако, его влияние на отёк мозга при САК не доказано; б) при развитии вазоспазма рекомендуют проводить терапию ГКС в качестве противоотечного средства уменьшающего образование свободно радикальных продуктов [16]; в) при проведении протокола по лечению вазоспазма при САК с использованием (3Н терапии) может быть назначен флудкортизон (2 мг/сутки, что в 10 раз превышает дозу при заместительной гормональной терапии) [2].

 

8.ГКС при черепно-мозговой травме.

Многочисленными работами с использованием проспективного двойного слепого метода было показана неэффективность как обычных так и больших доз глюкокортикоидов в лечении тяжелой ЧМТ. Их применение в остром периоде тяжелой ЧМТ вызывает гипергликемию, усиливает катаболические процессы, гипертермию, повышает частоту желудочно-кишечных кровотечений, угнетает иммунную систему, способствуя развитию гнойно-воспалительных осложнений [5;8;12;14;19;22;23;25;27;40].

Напротив, при травме спинного мозга в серии клинических исследований было доказано улучшение результатов исходов у больных при применении метилпреднизолона, если первое введение данного препарата, было не позднее 8 часов после травмы [8]. Это позволило включить терапию метилпреднизолоном в качестве основного средства в международный протокол по спинальной травме. Рекомендуемая схема введения метилпреднизолона при травме спинного мозга такова: 1. Начальная доза 30 мг/кг должная быть введена за 15 минут (раствор должен иметь концентрацию 62,5 мг/мл); 2. Затем следует 45 минутная пауза; 3. Далее продолжается постоянная инфузия метилпреднизолона 5.4 мг/кг/час в течение 23 часов. После этого гормоны не применяют.

9. Побочные эффекты терапии ГКС.

Чаще всего осложнения стероидной терапии встречаются при длительном лечении, но могут возникать и при терапии коротким курсом [33]. Эти осложнения включают:

1. Гастриты и стероидные язвы: частота их возникновения снижается при применении антацидных средств и Н2 -блокаторов (циметидин, ранитидин);

2. Развитие синдрома Кушинга при длительном применении гормонов включает ожирение, артериальную гипертензию, гирсутизм;

3. Иммносупрессия с возможным развитием инфекционного процесса в том числе грибковой этиологии;

4. Перфорация дивертикула сигмовидной кишки - частота возникновения 0,7% [46].

5. Психомоторное возбуждение ("стероидный психоз");

6. Некроз костей (аваскулярный) обычно при условии длительного применения кортикостероидов;

7. Гиперкоагуляция из-за ингибирования активатора плазминогена;

8. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, с риском развития надпочечниковой недостаточности при отмене глюкокортикоидных препаратов;

9. Икота (иногда эффективно купируется хлорпромазином);

10. Применение во время беременности может вызвать гипоплазию надпочечников у плода;

11. В детском возрасте длительное применение глюкокортикоидов вызывает задержку роста;

12. Трофические нарушения, нарушение заживления ран;

13. "Стероидный диабет";

14. Слабость мускулатуры, особенно в дистальных отделах конечностей;

15. Панкреатит;

16. Развитие катаракты;

17. Развитие эпидурального липоматоза с компрессией спинного мозга (встречается относительно редко);

1. Сегментация лейкоцитов, с развитием лейкоцитоза в крови при отсутствии бактериальной инфекции.

 

10. Заключение.

ГКС препараты в настоящее время занимают прочное место в арсенале средств интенсивной терапии у нейрохирургических больных. Если к их применению у пострадавших с черепно-мозговой травмой и больных с нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу отношение не однозначное, имеются определенные ограничения, то у больных с опухолями головного мозга и, в особенности, поражающими гипоталамо-гипофизарную систему, а также при острой спинальной травме, ГКС являются обязательным компонентом интенсивной терапии. Накопленный клинический опыт применения ГКС при нейрохирургической патологии оставляет невыясненными многие вопросы патофизиологии положительных эффектов гормонов. Выяснение этого, а также прогресс современной фармакологии уже сейчас приводит к появлению в клинической практике новых более эффективных лекарственных средств из группы ГКС и подобных им средств. Все это определяет последующее клиническое применение производных ГКС в интенсивной терапии у больных с патологией центральной нервной системы.

 

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1.Andrews B.T. Pediatric Neurosurgical Intensive Care. 1997. 310 p.

2.Aring C.D. Treatment of Aneurismal Subarachnoid Hemorrage.// Arch. Neurol. 1990. V.47 p.450-461.

3.Batjer H.H. Failure of Surgery to Improve Outcome in Hypertensive Putaminal Hemorrage: A Prospective Randomized Trial.// Arch. Neurol.1990.V.47p.1103-1106.

4.Black P: Experimental spinal cord injury in monkeys: Comparison of steroids and hypothermia.// Surg. Form.1971.V.22 p.409.

5.Braakman R,, Schouten HJA, et al.: Megadose steroids in severe head injury. Result of a prospective double-blind clinical trial.// J. Neurosurg. 1983.V.58 p.326-330.

6. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF,, et al.:A Randomized, Controlled Trial of Methylprednisolon in the Treatment of Acute Spinal Cord Injury.// N.Engl.J. Med. 1990.V.322 p.1405-1411.

7.Bracken MB, Collins WF Freeman DF, et al. Efficacy of methylprednisolone in acute spinal cord injury.// JAMA.1984.V.251 p.45-52.

8.Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al. Methylprednisolone or Naloxone Treatment after Acute Spinal Cord Injury. 1-Year Follow-Up Data.// J. Neurosurg.

1992.V.76 p.23-31.

9.Braughler JM, Hall ED: Current Application of "High-Dose" Steroid Therapy for CNS Injury.// J. Neurosurg. 1985.V.62 p.806-810.

10. Byyby R.L. Withdrawal from glucocorticoid Therapy.// N. Engl. J. Med. 1976. V.295 p.30-32.

11.Chan P.H., Fishman R.A. Induction of brain edema following intracerebral injection of arachidonic acid.// Ann. Neurol.1983.V.13 p.625-632.

12.Cooper P.R., Moody S., Clark W.K., et al. Dexamethasone and Severe Head Injury: Result a Prospective Double-Blind Clinical Trial.// J. Neurosurg.1979.V.51 p.307-316.

13.Cozzi R. Endocrine Tests and Hormonal Therapy in Craniopharyngioma.// In: Cranipharyngima Surgical Treatment. (ed) Broggi G.,Springer-Verlag, 1995. p 132-143.

14.Dearden N.M.,, Gibson J.S. ,McDowall D.J. Effects of High Dose Dexamethasone on Outcome from Severe Head Injury.// J. Neurosurg.1984.V.64 p.81-88.

15.Donald D., Matson M.D., Crigler J.F.Jr. Management of Craniopharingioma in Childhood .// J. Neurosurg. 1969. V. 30. p 69-74.

16.Dorman P.J., Sandercock P.A. Considerations in the design of clinical trials of neuroprotective therapy in acute stroke.// Stroke. 1996.V.27 p.1507-1515.

17.Ducker T.B. Experimental treatments of spinal cord injury.// J. Neurosurg. 1969. V.30 p.693-698.

18.Eisenberg H.M., Barlow C.F., Lorenzo A.V. Effects of dexamethasone on altered brain vascular permeability.// Arch. Neurol. 1970.V.23 p.18-22.

19.Faupel G., Reulen H.J., Muller D., et al. Double-blind study on the effects of steroids on severe closed head injury.// In: Pappius H.M., Feindel W. (eds): Dynamics of Brain Edema. New York: Springer-Verlag, 1976, p. 337-343.

20.French L.A., Galicich J.H. The use steroid for control of cerebral edema.// In: Clinical Neurosurgery. Baltimore, Md.: Williams & Wilkins, 1962. p.212-223.

21.French L.A. The use of steroids in the treatment of cerebral edema.// Bull. NY Acad. Med. 1966.V.42 p.301-311.

22.Giannota S.L., Wiess M.H., Apuzzo L.J. High Dose Glucocorticoids in Management of Severe Head Injury.// J. Neurosurg. 1984.V.15 p.497-501.

23.Gobiet W., Bock W.J., Liesgang J., et al: Treatment of acute cerebral edema with high dose of dexamethasone.// In: Beks J.W.F., Bosch D.A., Brock M. (eds): Intracranial Pressure III. New York: Springer-Verlag, 1976. p 231-235.

24. Greenberg M.S. Handbook of Neurosurgery, Third edition, 1993, p.854.

25.Gudeman S.K., Miller J.D., Becker D.P. Failure of high-dose steroid therapy to influence intracranial pressure in patients with severe head injury.// J. Neurosurg. 1979.V.51 p.301-306.

26.Gutterman P. Prognostic features in recovery from traumatic decerebration.//

J. Neurosurg. 1970. V.32 p.330-335.

27.Hall E.D. The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone.//

J. Neurosurg. 1992. V.76 p.13- 22.

28.Hench P.S. The effect of adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydricorticisterone: Compound E) and of pituitary adrenocorticotrophic hormone on rheumatoid arthritis. //Proc. Staff Meetings of the Mayo Clinic.1949. V.24 Issue 181. p 277- 298.

29.Ikeda Y., Long D.M.. The molecular basis of brain injury and brain edema: the role of oxygen free radicals.// Neurosurgery. 1990.V.27 p.1-11.

30.Klatzo I.. Neuropathological aspects of brain edema.// J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1967.V.26 p.1-15.

31.Kontos H.A., Wei E.P. Superoxyde production in experimental brain injury.//

J. Neurosurg. 1986.V.64 p.803-807.

32.Leblanc R., Knowles K.F. Neurocysticercosis: Surgical and Medical Management. //Neurosurgery. 1986. V.18 p. 419--27.

33.Marshall L.F.,King J.,Langfitt T.W. The Complication of High Dose Corticosteroid Therapy in Neurosurgical Patients: A Prospective Study.// Ann. Neurol. 1977.V.1 p. 201-203.

34. Merritt"s textbook of neurology.-- 9th. 1995. ed. L.P. Rowland.

35 Miller J.D. Traumatic brain swelling and edema.// In: Cooper P.R.(ed).Head Injury. 3rd ed. Baltimore, Md: Williiams & Willkins, 1993, p. 331.

36.Pitts L.H.,Katkis J.V.// In: Intracranial Pressure IV. Shulman K.,Marmarou A. (eds.). Springer-Verlag: Berlin. 1980. p. 638-642.

37.Ransohoff J. The effects of steroids on brain edema in man.// In: Reulen H.J. (ed). Steroids and Brain Edema. New York, Springer -Verlag. 1972 p. 211-218.

38.Rogers M.C.,Helfaer M.A.// In: Handbook of Pediatric Intensive Care. Williams & Wilkins. 1989. p. 457.

39.Rosenblum M.L., Hoff J.T., Norman D., et al.: Nonoperative Treatment of Brain Abscess in Selected High-risk Patient.// J. Neurosurg. 1980.V.52 p.217-225.

40. Saul T.G., Ducker T.B., Salcman M., et al: Steroids in severe head injury. A prospective randomized clinical trial.// J. Neurosurg. 1981.V.54 p.596-600.

41.Shapiro W.R., Hiesiger E.M.,Cooney G.A.,et al. Temporal effects of dexamethasone on blood-to-brain and blood-to-tumor transport of 14C-alpha-aminoisobutyric acid in rat C6 glioma.// J. Neurooncol. 1990.V.8 p.197-204.

42.Shapiro W.R.,Posner J.B. Corticosteroid hormones. Effects in experimental brain tumor.// Arch. Neurol. 1974.V.30 p. 217-221.

43.Shurmann K., Reulen M.J.// In: Steroids and Brain Edema. 1972. p. 307.

44.Sparacio R.R. Methylprednisolone sodium succinate in acute craniocerebral trauma.// Surg. Gynecol. Obstet. 1965.V.121 p. 513-516.

45.Wahl M.,Unterberg A.,Baethman A. et al. Mediators of blood-brain barrier dysfunction and formation of vasogenic brain edema.// J.CBF & Metab.1988.V. 8 p.621-634.

46.Weiner H.L., Rezai A.R., Cooper P.R. Sigmoid diverticul perforation in neurosurgical patient receiving High-Dose Corticosteroids.// Neurosurgery.1993.V. 33 p. 40-43.

Кортикостероидная терапия у нейрохирургических больных.

Савин И.А., Амчеславский В.Г., Троицкий А.П., Горячев А.С., Фокин М.С., Емельянов В.К., Куликовский В.П.

НИИ нейрохирургии им Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

1.Введение.

На протяжении последних 50-ти лет стероидные гормоны являются неотъемлемой частью терапии большинства критических состояний в реанимации и интенсивной терапии. В нейрохирургии применение стероидных препаратов открыло поистине новые возможности в лечение больных онкологическими заболеваниями ЦНС принципиально улучшив результаты лечения.

2. История вопроса.

В 1945 году Prados, Strowger и Feindel впервые обнаружили, что введением кортикостероидов можно предотвратить развитие отёка мозга. В экспериментах этих исследователей экстракты коры надпочечников препятствовали развитию отёка мозга, связанного с воздействием воздуха на обнаженное полушарие. Позднее, данные этой работы были подтверждены Grenell и McCawlaw, Grenel и Mendelsohn, которые обнаружили, что под влиянием кортикостероидов нормализуется повышенная проницаемость сосудов головного мозга. Эти исследования положили начало применению глюкокортикоидных гормонов (ГКС) в нейрохирургии при лечении отёка головного мозга [28;43].

Одно из первых упоминаний об использовании ГКС в лечении нейроонкологических больных датируеться1950 годом, когда для клинической практики стали доступны АКТГ и кортизон [15]. В 1968 году Matson и Crigler представили подробное описание новой стратегии в лечении, основываясь на опыте применения ГКС у 57 больных с> краниофарингиомой. Терапия кортизоном , получившая название заместительной, позволила радикально удалять краниофарингиомы, значительно снизив послеоперационную летальность (практически на 50 %) и ознаменовав новый этап в лечении при данной патологии.

70-е годы были отмечены, с одной стороны накоплением значительного опыта в лечении больных с тяжелой ЧМТ накопленного на основе корпоративных исследований, с другой стороны критическим пересмотором основных положений в тактике лечения этих больных. В частности, это касалось обязательного применения ГКС, в том числе мегалодоз в остром периоде ЧМТ. С 1965 по 1972 год была проведена серия клинических исследований, охватывающих большие группы больных, в которых не было доказано положительного влияния ГКС на исход заболевания при черпно-мозговой травме [22;26;37;44]. В 80-х годах другая серия исследований эффективности применения мега-доз ГКС (50-100 мг/сутки) в лечение отёка мозга при черепно-мозговой травме также не выявила преимуществ кортикостероидныхпрепаратов [5;12].

 

В то же время, с рядом экспериментальных исследований в 70-80-ые годы связано появление повышенного внимания к эффекту ГКС в при острой травме спинного мозга [4;17]. На основании этих и более поздних исследований было обосновано экспериментально, а затем и клинически применение больших доз метилпреднизолона в остром периоде травмы спинного мозга [6;7]. Эффективность применения метилпреднизолона ограничена периодом времени в 8 часов от момента спинальной травмы. Более позднее начало лечения метилпреднизолоном нецелесообразно, согласно данным международного протокола, в силу преобладания отрицательных побочных эффектов ГКС.

 

3.Показания к при м енения ГКС в нейрохирургии.

В настоящее время, в нейрохирургии, есть четыре основных показания к применению ГКС:

1 – при проведении заместительной гормональной терапии у больных с эндокринно-обменными нарушениями;

2 – в комплексе интенсивной терапии отёка головного мозга;

3 – терапия метилпреднизолоном согласно международного протокола лечения при спинальной травме в остром периоде;

4 – применение ГКС в комплексе интенсивной терапии шока (при сепсисе, политравме и др.).

Накопленный клинический опыт применения ГКС терапии у нейрохирургических больных позволил сформулировать основные положения этой терапии.

 

Основные положения заместительной терапии ГКС.

В условиях первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) должны замещаться какминералокортикоидные так и глюкокортикоидныегормоны. В условиях вторичной недостаточности коры надпочечников необходима заместительная терапия ГКС, тогда как синтез и секреция минералокортикоид ов обычно не изменены. В нормальных условиях кора надпочечников синтезирует от 10-25 мг. гидрокортизона (также известного как кортизол) и 1.5 - 4 мг кортикостерона в сутки. Отсюда заместительная терапия в покое (при отсутствии стресса) составляет - гидрокортизон: 20 мг (утром) + 10 мг (вечер) или преднизолон 5 мг (утром) + 2.5 мг (вечер).

Во время физиологического стресса в нормальных условиях кора надпочечников увеличивает секрецию гидрокортизона до 250-300 мг в сутки. Надпочечники пациентов, получающих длительную заместительную гормональную терапию, не в состоянии адекватно синтезировать требуемое количество ГКС. Это необходимо учитывать при развитии различных осложнений или изменении условий жизни больных. Так у пациентов с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью в условиях развития инфекции мочевыводящих путей, ОРВИ необходимо удвоить ежедневно получаемую дозу до 40 мг гидрокортизона а при более выраженном неблагополучии, как то развитие гриппа, малых хирургических вмешательствах (без применения общей анестезии) доза гидрокортизона должна быть увеличена до 50 мг— 100 мг в сутки. В условиях мощного стрессорного воздействия вызванного бактериальным фактором (пневмонии, сепсис), тяжелой травмой, хирургическим вмешательством в условиях общей анестезии - необходима заместительная терапия в дозе 100 мг гидрокортизона каждые 6-8 часов в течение 3 - 4 суток с последующим постепенным снижением дозировки в соответствии с разрешением стрессорного воздействия [24]. Следует помнить о том, что тактика снижения дозировок ГКС должна быть гибкой, индивидуальной по отношении к больному, желательно повторное определение уровня кортизола в крови.

Особым аспектом проблемы заместительной терапии является применение ГКС в раннем послеоперационном периоде. У больных с поражением диэнцефальных структур вследствие роста опухоли (краниофарингиомы, аденомы гипофиза и др.) одним из самых грозных осложнений послеоперационного периода является острая недостаточность функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Развитие этого осложнения в виде синдрома острой послеоперационной надпочечниковой недостаточности проявляется выраженной нестабильностью артериального давления (ОПНД) с плохо контролируемым его снижением. В этих условиях заместительная терапия ГКС является обязательным компонентом послеоперационной интенсивной терапии. Артериальная гипотензия при развитии синдрома ОПНД для своей коррекции, помимо восполнения и контроля ОЦК, требует применения высоких доз ГКС (до 10-15мг/кг массы больного в пересчете на гидрокортизон) в сочетании с введением дофамина (3-15 мкг/кг/мин) до достижения эффекта стабилизации АД. Также следует учитывать, что начало терапии ГКС может усугубить клинические проявления несахарного диабета [13;15], что в свою очередь вызывая потерю осмотически свободной воды приводит к гиповолемии и водно-электролитным нарушениям.

Дальнейшее снижение доз ГКС проводят на фоне продолженного дозированного в/в введения дофамина при стабилизации цифр АД. В качестве заместительной терапии используют введение в комплекс применяемых средств препаратов Л-Допа. Следует учитывать, что назначение тиреоидных гормонов до восполнения дефицита кортизола также может провоцировать развитие надпочечникового криза.

Длительное послеоперационное или амбулаторное применение ГКС является проблемой значительно более растянутой во времени и проводится, как правило, эндокринологом, так как связано с рядом специфических особенностей и возможных осложнений. Так, при пангипотпитуитаризме длительное применение кортизола и кортикостерона приводит к задержке соли, жидкости, артериальной гипертензии и гипокалиемии. В то же время, погрешности в диете, нарушения режима приема гормональных средств, внешние воздействия стрессорного характера, особенности развития организма больного могут приводить к срыву компенсации со всеми вытекающими отсюда последствиями как и в остром послеоперационном периоде. В связи с этим длительное применение с заместительной целью требует обязательного контроля эндокринолога, повторных исследований гормонального фона и биохимии крови.

4. Отмена ГКС препаратов.

Применение ГКС подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызывая атрофию коры надпочечников. Если терапия стероидными гормонами прерывается внезапно, могут возникать клинические признаки надпочечниковой недостаточности отличные по выраженности от тех, что соответствуют ОПНД в раннем послеоперационном периоде. Тем не менее, их возникновение в виде слабости, тошноты, артралгии, анорексии, артериальной гипотонии, ортостатического головокружения, может предшествовать серьезной декомпенсации в состоянии больных вплоть до развития Аддисонового криза. Восстановление гормональной активности коры надпочечников обычно следует за восстановлением функции гипофиза (базальный уровень АКТГ становится выше до повышения уровня кортизола).

Подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы зависит от особенностей и дозы ГКС, частоты его введения, длительности терапии, темпа ее отмены. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятна при применении менее 40 мг преднизолона (или эквивалентной дозы других гормональных препаратов), получаемого взрослым больным в утренние часы, в течение 7 дней. Атрофия коры надпочечников может возникать при применении больших доз ГКС даже в течение 3-4 суток. Измерение уровня кортизола в крови больных в утренние часы может помочь в оценке степени восстановления функции коры надпочечников, но не позволяет судить о возможности их реакций в условиях стресса [10].

 

Когда риск угнететения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы невысок (как при проведении короткого курса терапии гормонами, в основном, в послеоперационном периоде у нейрохирургических больных) ГКС безопасно отменить в течение 7-14 суток после назначения. При этом, если в процессе отмены возникают ранее описанные симптомы, используют более “консервативную” схему отмены (снижение дозы глюкокортикоидных препаратов - 2,5 – 5 мг преднизолона каждые 3-7 дней). В том числе, более “консервативную” схему обычно применяют при:

1.нарастании очаговой неврологической симптоматики, связанной с перитуморозным отёком;

2.симптомах недостаточности со стороны систем органов;

3.присоединении инфекции или при необходимости любого, даже малоинвазивного хирургического вмешательства.

Хотя применение ГКС в детской нейрохирургии в целом имеет те же показания и ограничения, что и во взрослом возрасте, но по мнению Andrews [1], в детском возрасте отмена ГКС требует иногда более длительного периода времени, чем у взрослых больных. Как и у взрослых больных, основным ориентиром для снижения дозы и последующей отмены ГКС служит динамика клинической картины заболевания и зоны перитуморозного отёка по данным КТ-, МРТ- исследований. Рекомендуемые дозы: 0.5-1мг/кг первое введение (в/в или в/м), затем 0.25-0.5мг/кг в сутки, разделенные на 4 введения.

 

6. ГКС перпараты в лечении отёка головного мозга.

Тяжесть состояния нейроонкологических больных, независимо от того первичная ли это опухоль или метастатическая, в большей степени обусловлена развитием перитуморозного отека и связанного с этим синдрома внутричерепной гипертензии, чем воздействием самой опухоли [30;34;41;42].

 

Отёк головного мозга патофизиологически может быть разделён на 3 типа (вазогенный, цитотоксический, интерстициальный). В клинических условиях это подразделение достаточно условно, поскольку речь идет о превалировании того или иного компонента единого процесса отека мозга.

 

"Вазогенный" отёк. Развивается в результате повреждения тканей головного мозга с нарушением гемато—энцефалического барьера [31;41]. В основе данного механизма развития отёка мозга лежат следующие патофизиологические механизмы: повышение проницаемости капилляров; повышение давления в капиллярах; накопление жидкости в интерстициальном пространстве. Первичное повышение проницаемости капилляров головного мозга происходит в результате повреждения клеточных мембран эндотелия, активации эндотелиального пиноцитоза, повреждения соединений между эндотелиальными клетками. Повреждение эндотелия является первичным, из-за непосредственной травмы, или вторичным, вследствии действия биоактивных веществ таких как брадикинин, гистамин, производные арахидоновой кислоты, гидроксильные радикалы, содержащие свободный кислород [11;20;21;29;35;41]. Такой тип последовательности развертывания событий характерен для развития перитуморозного отека, при котором в наибольшей степени выражена эффективность противоотечного действия ГКС. Эффективность гормональной противоотечной терапии также была показана в нейрохирургии при ряде патологических состояний, сопровождаемых формированем перифокального отека, преимущественно “вазогенного” механизма развития. К ним относят: 1.Хирургическое лечение эпилепсии (10 мг дексаметазона за 1 час до хирургического вмешательства, затем 10мг дексаметазона на следующее утро после хирургического вмешательства;

2.Цистицеркоз головного мозга - ГКС уменьшают степень выраженности перифокального отёка при применении антигельминтных препаратов. Рекомендуемая доза 16 мг дексаметазона в сутки с постепенной отменой в течении 14 дней [32].

 

3.Внутримозговые кровоизлияния с перифокальным отёком вокруг зоны кровоизлияния. Рекомендуемая доза 4 мг дексаметазона каждые 6 часов с постепенной отменой в течении 14 дней [3].

 

4.При абсцессах головного мозга ГКС, обычно не применяются, так как снижают проницаемость капсулы для антибактериальных препаратов. Однако, возможно их применение при выраженном масс-эффекте и перифокальном отёке [39].

 

5.При менингите ГКС уменьшают выраженность воспалительной реакции, снижая высвобождение токсических цитокинов. Их применение при бактериальном менингите в настоящее время рекомендовано Американской академией педиатрии. У детей адъюнктивная терапия дексаметазоном по схеме 0.15мг/кг каждые 6 часов в течении первых 4 дней проведения антибактериальной терапии снижает риск потери слуха и отставания в умственном развитии, не влияя на распространение инфекции. В настоящее время проводятся дополнительные исследования и пока рекомендовано использовать дексаметазон только у детей старше 2-х месяцев. У взрослых применение ГКС при менингите обычно не рекомендуется [38].

 

Из синтетических аналогов ГКС, наиболее эффективен в терапии перитуморозного (вазогенного) отёка мозга дексаметазон, у которого максимально выражен эффект уменьшения площади перифокального отёка головного мозга. В таблице представлена сравнительная эффективность различных [24].

 

Таблица.

Сравнительная эффективность различных ГКС.

 

Глюкокортикостероид	Эквивалентные дозы	Минералокортикидная активность	Глюкокортикоидная активность
Кортизон	25	2+	0.8
Гидрокортизон (солю-кортеф)	20	2+	0.6
Преднизолон	5	l+	4
Метилпреднизолон	4	0	5
Дексаметазон	0.75	0	25
Бетаметазон	0,35	0	25

 

Противоотечный эффект максимально выражен у препаратов с высокой ГКС активностью. Рекомендуемые дозы: 10 мг дексаметазона первое введение, затем 6 мг. каждые 6 часов, постепенно снижая дозу в течение 7-10 дней после операции.

 

При развитии перитуморозного отёка, протекающего с повышением ВЧД и развитием явлений дислокации (латеральной или аксиальной) рекомендуется следующая схема терапии дексаметазоном :

- первое введение 1 мг/кг, затем поддерживающая доза 0.25 мг/кг каждые 6 часов. Такая доза сохраняется в течение 3х суток, затем быстро снижается. Отмена производится полностью через З суток, при отсутствии клинического эффекта. При других состояниях, сопровождаемых развитием отека мозга с преимущественно цитотоксическим и интерстициальным механизмом его формирования не получено отчетливого положительного эффекта от терапии ГКС [9;36].

 

Ряд особенностей имеет заместительная терапия ГКС в раннем послеоперационном периоде при удалении опухолей диэнцефальной области:

гидрокортизон назначают в дозе заместительной терапии в комбинации с дексаметазоном в противоотечной дозе.

 

7.Применение ГКС при субарахноидальных кровоизлияниях (САК).

При САК применение ГКС имеет следующие особенности: а) дексаметазон уменьшает выраженность болевого синдрома, однако, его влияние на отёк мозга при САК не доказано; б) при развитии вазоспазма рекомендуют проводить терапию ГКС в качестве противоотечного средства уменьшающего образование свободно радикальных продуктов [16]; в) при проведении протокола по лечению вазоспазма при САК с использованием (3Н терапии) может быть назначен флудкортизон (2 мг/сутки, что в 10 раз превышает дозу при заместительной гормональной терапии) [2].

 

8.ГКС при черепно-мозговой травме.

Многочисленными работами с использованием проспективного двойного слепого метода было показана неэффективность как обычных так и больших доз глюкокортикоидов в лечении тяжелой ЧМТ. Их применение в остром периоде тяжелой ЧМТ вызывает гипергликемию, усиливает катаболические процессы, гипертермию, повышает частоту желудочно-кишечных кровотечений, угнетает иммунную систему, способствуя развитию гнойно-воспалительных осложнений [5;8;12;14;19;22;23;25;27;40].

Напротив, при травме спинного мозга в серии клинических исследований было доказано улучшение результатов исходов у больных при применении метилпреднизолона, если первое введение данного препарата, было не позднее 8 часов после травмы [8]. Это позволило включить терапию метилпреднизолоном в качестве основного средства в международный протокол по спинальной травме. Рекомендуемая схема введения метилпреднизолона при травме спинного мозга такова: 1. Начальная доза 30 мг/кг должная быть введена за 15 минут (раствор должен иметь концентрацию 62,5 мг/мл); 2. Затем следует 45 минутная пауза; 3. Далее продолжается постоянная инфузия метилпреднизолона 5.4 мг/кг/час в течение 23 часов. После этого гормоны не применяют.

9. Побочные эффекты терапии ГКС.

Чаще всего осложнения стероидной терапии встречаются при длительном лечении, но могут возникать и при терапии коротким курсом [33]. Эти осложнения включают:

1. Гастриты и стероидные язвы: частота их возникновения снижается при применении антацидных средств и Н2 -блокаторов (циметидин, ранитидин);

2. Развитие синдрома Кушинга при длительном применении гормонов включает ожирение, артериальную гипертензию, гирсутизм;

3. Иммносупрессия с возможным развитием инфекционного процесса в том числе грибковой этиологии;

4. Перфорация дивертикула сигмовидной кишки - частота возникновения 0,7% [46].

5. Психомоторное возбуждение ("стероидный психоз");

6. Некроз костей (аваскулярный) обычно при условии длительного применения кортикостероидов;

7. Гиперкоагуляция из-за ингибирования активатора плазминогена;

8. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, с риском развития надпочечниковой недостаточности при отмене глюкокортикоидных препаратов;

9. Икота (иногда эффективно купируется хлорпромазином);

10. Применение во время беременности может вызвать гипоплазию надпочечников у плода;

11. В детском возрасте длительное применение глюкокортикоидов вызывает задержку роста;

12. Трофические нарушения, нарушение заживления ран;

13. "Стероидный диабет";

14. Слабость мускулатуры, особенно в дистальных отделах конечностей;

15. Панкреатит;

16. Развитие катаракты;

17. Развитие эпидурального липоматоза с компрессией спинного мозга (встречается относительно редко);

1. Сегментация лейкоцитов, с развитием лейкоцитоза в крови при отсутствии бактериальной инфекции.

 

10. Заключение.

ГКС препараты в настоящее время занимают прочное место в арсенале средств интенсивной терапии у нейрохирургических больных. Если к их применению у пострадавших с черепно-мозговой травмой и больных с нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу отношение не однозначное, имеются определенные ограничения, то у больных с опухолями головного мозга и, в особенности, поражающими гипоталамо-гипофизарную систему, а также при острой спинальной травме, ГКС являются обязательным компонентом интенсивной терапии. Накопленный клинический опыт применения ГКС при нейрохирургической патологии оставляет невыясненными многие вопросы патофизиологии положительных эффектов гормонов. Выяснение этого, а также прогресс современной фармакологии уже сейчас приводит к появлению в клинической практике новых более эффективных лекарственных средств из группы ГКС и подобных им средств. Все это определяет последующее клиническое применение производных ГКС в интенсивной терапии у больных с патологией центральной нервной системы.

 

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1.Andrews B.T. Pediatric Neurosurgical Intensive Care. 1997. 310 p.

2.Aring C.D. Treatment of Aneurismal Subarachnoid Hemorrage.// Arch. Neurol. 1990. V.47 p.450-461.

3.Batjer H.H. Failure of Surgery to Improve Outcome in Hypertensive Putaminal Hemorrage: A Prospective Randomized Trial.// Arch. Neurol.1990.V.47p.1103-1106.

4.Black P: Experimental spinal cord injury in monkeys: Comparison of steroids and hypothermia.// Surg. Form.1971.V.22 p.409.

5.Braakman R,, Schouten HJA, et al.: Megadose steroids in severe head injury. Result of a prospective double-blind clinical trial.// J. Neurosurg. 1983.V.58 p.326-330.

6. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF,, et al.:A Randomized, Controlled Trial of Methylprednisolon in the Treatment of Acute Spinal Cord Injury.// N.Engl.J. Med. 1990.V.322 p.1405-1411.

7.Bracken MB, Collins WF Freeman DF, et al. Efficacy of methylprednisolone in acute spinal cord injury.// JAMA.1984.V.251 p.45-52.

8.Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al. Methylprednisolone or Naloxone Treatment after Acute Spinal Cord Injury. 1-Year Follow-Up Data.// J. Neurosurg.

1992.V.76 p.23-31.

9.Braughler JM, Hall ED: Current Application of "High-Dose" Steroid Therapy for CNS Injury.// J. Neurosurg. 1985.V.62 p.806-810.

10. Byyby R.L. Withdrawal from glucocorticoid Therapy.// N. Engl. J. Med. 1976. V.295 p.30-32.

11.Chan P.H., Fishman R.A. Induction of brain edema following intracerebral injection of arachidonic acid.// Ann. Neurol.1983.V.13 p.625-632.

12.Cooper P.R., Moody S., Clark W.K., et al. Dexamethasone and Severe Head Injury: Result a Prospective Double-Blind Clinical Trial.// J. Neurosurg.1979.V.51 p.307-316.

13.Cozzi R. Endocrine Tests and Hormonal Therapy in Craniopharyngioma.// In: Cranipharyngima Surgical Treatment. (ed) Broggi G.,Springer-Verlag, 1995. p 132-143.

14.Dearden N.M.,, Gibson J.S. ,McDowall D.J. Effects of High Dose Dexamethasone on Outcome from Severe Head Injury.// J. Neurosurg.1984.V.64 p.81-88.

15.Donald D., Matson M.D., Crigler J.F.Jr. Management of Craniopharingioma in Childhood .// J. Neurosurg. 1969. V. 30. p 69-74.

16.Dorman P.J., Sandercock P.A. Considerations in the design of clinical trials of neuroprotective therapy in acute stroke.// Stroke. 1996.V.27 p.1507-1515.

17.Ducker T.B. Experimental treatments of spinal cord injury.// J. Neurosurg. 1969. V.30 p.693-698.

18.Eisenberg H.M., Barlow C.F., Lorenzo A.V. Effects of dexamethasone on altered brain vascular permeability.// Arch. Neurol. 1970.V.23 p.18-22.

19.Faupel G., Reulen H.J., Muller D., et al. Double-blind study on the effects of steroids on severe closed head injury.// In: Pappius H.M., Feindel W. (eds): Dynamics of Brain Edema. New York: Springer-Verlag, 1976, p. 337-343.

20.French L.A., Galicich J.H. The use steroid for control of cerebral edema.// In: Clinical Neurosurgery. Baltimore, Md.: Williams & Wilkins, 1962. p.212-223.

21.French L.A. The use of steroids in the treatment of cerebral edema.// Bull. NY Acad. Med. 1966.V.42 p.301-311.

22.Giannota S.L., Wiess M.H., Apuzzo L.J. High Dose Glucocorticoids in Management of Severe Head Injury.// J. Neurosurg. 1984.V.15 p.497-501.

23.Gobiet W., Bock W.J., Liesgang J., et al: Treatment of acute cerebral edema with high dose of dexamethasone.// In: Beks J.W.F., Bosch D.A., Brock M. (eds): Intracranial Pressure III. New York: Springer-Verlag, 1976. p 231-235.

24. Greenberg M.S. Handbook of Neurosurgery, Third edition, 1993, p.854.

25.Gudeman S.K., Miller J.D., Becker D.P. Failure of high-dose steroid therapy to influence intracranial pressure in patients with severe head injury.// J. Neurosurg. 1979.V.51 p.301-306.

26.Gutterman P. Prognostic features in recovery from traumatic decerebration.//

J. Neurosurg. 1970. V.32 p.330-335.

27.Hall E.D. The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone.//

J. Neurosurg. 1992. V.76 p.13- 22.

28.Hench P.S. The effect of adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydricorticisterone: Compound E) and of pituitary adrenocorticotrophic hormone on rheumatoid arthritis. //Proc. Staff Meetings of the Mayo Clinic.1949. V.24 Issue 181. p 277- 298.

29.Ikeda Y., Long D.M.. The molecular basis of brain injury and brain edema: the role of oxygen free radicals.// Neurosurgery. 1990.V.27 p.1-11.

30.Klatzo I.. Neuropathological aspects of brain edema.// J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1967.V.26 p.1-15.

31.Kontos H.A., Wei E.P. Superoxyde production in experimental brain injury.//

J. Neurosurg. 1986.V.64 p.803-807.

32.Leblanc R., Knowles K.F. Neurocysticercosis: Surgical and Medical Management. //Neurosurgery. 1986. V.18 p. 419--27.

33.Marshall L.F.,King J.,Langfitt T.W. The Complication of High Dose Corticosteroid Therapy in Neurosurgical Patients: A Prospective Study.// Ann. Neurol. 1977.V.1 p. 201-203.

34. Merritt"s textbook of neurology.-- 9th. 1995. ed. L.P. Rowland.

35 Miller J.D. Traumatic brain swelling and edema.// In: Cooper P.R.(ed).Head Injury. 3rd ed. Baltimore, Md: Williiams & Willkins, 1993, p. 331.

36.Pitts L.H.,Katkis J.V.// In: Intracranial Pressure IV. Shulman K.,Marmarou A. (eds.). Springer-Verlag: Berlin. 1980. p. 638-642.

37.Ransohoff J. The effects of steroids on brain edema in man.// In: Reulen H.J. (ed). Steroids and Brain Edema. New York, Springer -Verlag. 1972 p. 211-218.

38.Rogers M.C.,Helfaer M.A.// In: Handbook of Pediatric Intensive Care. Williams & Wilkins. 1989. p. 457.

39.Rosenblum M.L., Hoff J.T., Norman D., et al.: Nonoperative Treatment of Brain Abscess in Selected High-risk Patient.// J. Neurosurg. 1980.V.52 p.217-225.

40. Saul T.G., Ducker T.B., Salcman M., et al: Steroids in severe head injury. A prospective randomized clinical trial.// J. Neurosurg. 1981.V.54 p.596-600.

41.Shapiro W.R., Hiesiger E.M.,Cooney G.A.,et al. Temporal effects of dexamethasone on blood-to-brain and blood-to-tumor transport of 14C-alpha-aminoisobutyric acid in rat C6 glioma.// J. Neurooncol. 1990.V.8 p.197-204.

42.Shapiro W.R.,Posner J.B. Corticosteroid hormones. Effects in experimental brain tumor.// Arch. Neurol. 1974.V.30 p. 217-221.

43.Shurmann K., Reulen M.J.// In: Steroids and Brain Edema. 1972. p. 307.

44.Sparacio R.R. Methylprednisolone sodium succinate in acute craniocerebral trauma.// Surg. Gynecol. Obstet. 1965.V.121 p. 513-516.

45.Wahl M.,Unterberg A.,Baethman A. et al. Mediators of blood-brain barrier dysfunction and formation of vasogenic brain edema.// J.CBF & Metab.1988.V. 8 p.621-634.

46.Weiner H.L., Rezai A.R., Cooper P.R. Sigmoid diverticul perforation in neurosurgical patient receiving High-Dose Corticosteroids.// Neurosurgery.1993.V. 33 p. 40-43.