Грибковые инфекции у пациентов с нарушенным иммунитетом

J. W. van't Wout, B.J. Кullberg, J.F.G.M. Meis и P. Reiss

Academic Hospital Leiden, dep. Infectious Diseases, P.O.
Box 9600, 2300 RC Leiden, Netherlands.
Д-р J. W. van 't Wont, специалист no внутренним болезням (также: Diaconesseninrichting Bronovo, dep.
Internal Medicine, Den Haag, Netherlands).
Academic Hospital, Nijmegen, Netherlands.
Dep. Internal Medicine: д-р B.J. Kullberg, специалист no внутренним болезням.
Dep. Medical Microbiology: д-р J.F.G.M. Me is, медицинский микробиолог.
Academic Medical Centre, dep. Infectious Diseases, Tropical Medicine and AIDS, Amsterdam, Netherlands.
Д-р P. Reiss, специалист no внутренним болезням (также: National AIDS Therapy Evaluation Centre).
Адрес для корреспонденции: д-р J. W. van 't Wout, Academic Hospital Leiden, dep. Infectious Diseases, P.O.
 Box 9600, 2300 RC Leiden, Netherlands.

URL

Введение

   Инфекции, возникающие в основном у пациентов с местным или общим нарушением иммунитета или иммунодефицитом, называются оппортунистическими. Встречающиеся в Голландии глубокие микозы, грибковые инфекции относятся исключительно к этой категории, хотя они иногда наблюдаются и у пациентов, у которых явные нарушения иммунитета отсутствуют. В других частях света встречаются эндемичные грибки, которые часто вызывают глубокие инфекции у лиц с нормальным иммунитетом, так называемые первично патогенные грибки, такие как Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum в США и Penicillium marneffei в Юго-Восточной Азии, главным образом в Таиланде. В редких случаях в качестве ввезенных болезней эти инфекции наблюдаются в Голландии, причем у иммунонесостоятельных пациентов риск гораздо выше, чем у здоровых.
Таблица 1. Связь между иммунитетом хозяина и микозами

Нарушение иммунитета			Инфекция поверхостная
	Candida,
	глубокая		Asper-Cryptogillus coccus
Неспецифический иммунитет
Уменьшение кожного и слизистого барьера	+	-	-	-
Интраваскулярный катерер	-	+	-	-
Снижение резистентности и колонизации	+	-	±	-
Недостаток фагоцитов	+	+	+	-
Специфический иммунитет
Уменьшение гуморального иммунитета	-	-	-	-
Уменьшение клеточного иммунитета	+	±	+	+
Примечание. +явная связь,-нет связи, ± сомнительная связь

   Основными возбудителями оппортунистических микозов в Голландии являются некоторые виды Candida, Aspergillus и Cryptococcus neoformans. Реже встречаются Mucorales (возбудители мукорного микоза), Pseudoallescheria boydii, Fusarium и Trichosporon beigelii. Возрастание интенсивности лечения гематологических злокачественных новообразований и увеличение числа пересадок органов, повидимому, обусловили увеличение числа оппортунистических микозов.
    Возможные отношения между грибком, хозяином и лечением представлены на рис. 1. Возникновение генерализованных грибковых инфекций определяется балансом между вирулентностью грибка и иммунитетом пациента. Мы не будем рассматривать факторы вирулентности. В защиту против грибковых инфекций вовлечены практически все части иммунного аппарата, однако роль специфичных механизмов хозяина при разных грибковых инфекциях различна (табл. 1 ). Подробнее мы рассмотрим это далее при обсуждении важнейших оппортунистических микозов.
   

  Диагностика генерализованных микозов затруднена, поскольку часто невозможно провести различие между колонизацией и инфекцией (главным образом при заражении Candida), посевы становятся положительными лишь в поздней стадии болезни, и на настоящий момент не имеется достоверных серологических техник для рутинной диагностики большинства инфекций. Лечение генерализованных микозов также осложнено. Доступные средства малоэффективны (в сравнении с эффективностью антибиотиков против бактерий), а применение более старых средств, амфотерицина В (arnfotericine В) и флюцитозина (flucytosine), ограничивается их токсичностью. Нарушенный иммунитет хозяина, недостаточно чувствительные методы диагностики и несовершенство лечения являются причинами того, что смертность от генерализованных микозов все еще неприемлемо высока.

Таблица 2. Клинические формы инфекции Candida

Орофаригенальный, эзофагальный и вагинальный кандидоз

Кандидемия

-у пациентов без гранулоцитопении

-диссеминированный кандидоз у пациентов с гранулоцитопенией

Глубокий локализованный кандидоз

Хронический диссеминированный ("гепатоспленальный") кандидоз

Хронический мукокутанный кандидоз

Инфекции, вызываемые Candida

   Предрасположенность и эпидемиология. Большинство инфекций Candida вызываются С. albicans, но может происходить заражение и такими видами, как С. parapsilosis, С. krusei, С. tropicalis и С. glabrata. Иммунитет является мультифакторным именно против инфекций Candida (см. табл. 1). Нарушение целостности кожи и слизистых при использовании цитостатических препаратов или при ожогах, нарушение резистентности к колонизации из-за применения антибиотиков и нарушение гормонального баланса (например, при сахарном диабете) играют важную роль в патогенезе поверхностных инфекций Candida. Гранулоцитопения и наличие внутрисосудистых катетеров являются важными факторами риска кандидемии. Факторы, обусловливающие возникновение поверхностных инфекций, могут также опосредованно предрасполагать к развитию кандидемии и глубоких инфекций. Недавно проведенное эпидемиологическое исследование показало, что это верно в основном в отношении использования антибиотиков. Наше собственное исследование показало, что у пациентов с гранулоцитопенией, которые колонизированы Candida и получают лечение по поводу доказанной бактериемии, заболеваемость кандидемией может доходить до 50% [1]. Наилучшей профилактикой глубоких инфекций Candida, по нашему мнению, является строгий контроль использования антибиотиков в больнице.

 Рис.2. Антерградная пиелограмма пациента после пересадки почки с фунгусными шарами в лоханке (просветление), вызванными Candida albicans

  Нарушения Т-клеточного иммунитета, имеющие место при использовании глюкокортикостероидов и при СПИДе, приводят исключительно к поверхностным инфекциям Candida. Глубокие инфекции у пациентов со СПИДом наблюдаются лишь при наличии гранулоцитопении, вызванной самой ВИЧ-инфекцией или приемом миелосупрессивных медикаментов, или когда пациенту введен глубокий внутривенный катетер для парентерального питания.
   При инфекциях Candida важно проводить различие между поверхностными и глубокими инфекциями (табл. 2). Орофарингеальный кандидоз является наиболее частой поверхностной инфекцией Candida. Вагинальный кандидоз и редко встречающийся наследственый синдром хронического мукокутанного кандидоза, который может сопровождаться эндокринопатиями, в данной статье не рассматриваются.
   Орофарингеальный и эзофагальный кандидоз. Клиническим проявлением орофарингеального кандидоза чаще всего является псевдомембранозный мукозит ("молочница рта"), однако возможны другие проявления, такие как острый эритематозный мукозит, хронический атрофический кандидоз (как ангулярный хейлит) и хронический гиперпластический кандидоз, и их труднее диагностировать на основании клинических данных. Орофарингеальный кандидоз у больных СПИДом необходимо отличать от "ротовой волосатой лейкоплакии", которая чаще всего ограничивается краем языка, и от язвочек, вызываемых вирусом herpes simplex. Орофарингеальный кандидоз без ясной причины (плохо подогнанный зубной протез, применение антибиотиков или глюкокортикостероидов) является показанием к выполнению теста на ВИЧ. В конечном итоге более чем у 70% больных СПИДом возникает орофарингеальный кандидоз [2].
    Важнейшими симптомами эзофагального кандидоза являются боль и нарушение пассажа пищи. У многих пациентов симптомы отсутствуют и заболевание обнаруживают случайно при эндоскопическом исследовании. У пациентов с эзофагальным кандидозом не всегда присутствует орофарингеальный кандидоз. Если больной СПИДом с орофарингеальным кандидозом предъявляет жалобы на эзофагит, то разумно предположить, что причиной является Candida. Лишь при сомнении в диагнозе или неудачном лечении показана эндоскопия. У других иммунонесостоятельных пациентов, например у перенесших трансплантацию костного мозга, инвазивное исследование должно быть выполнено раньше, поскольку у них выше вероятность других заболеваний, таких как эзофагит, вызываемый вирусом herpes simplex или цитомегаловирусом.

Рис.3. Хроническая некротизирующая Asregillus-пневмония: некротизирующая, образующая полости пневмония левой нижней доли у пациента с эмфиземой и хроническим обструктивным бронхитом, пролеченного преднизоном (а-переднезадний снимок;б-право-левый снимок). Aspergillus fumigatus был высеян из полученной при бронхоскопии промывной жидкости как единственной потенциальный возбудитель. Патология исчезла полностью после лечения итраконазолом.

   Кандидемия у пациентов без гранулоцитопении. Это осложнение наблюдается главным образом у пациентов отделений интенсивной терапии после абдоминальной хирургии, у получающих парентеральное питание и после лечения антибиотиками широкого спектра. Лихорадка часто является единственным симптомом, и положительный результат посева крови на Candida часто является неожиданностью. Учитывая риск рассеивания очагов, лечение показано, по нашему мнению, даже при наличии всего лишь одного положительного посева крови [3]. Дело обстоит гораздо сложнее, если у пациента отделения интенсивной терапии, имеющего постоянную лихорадку, наблюдается колонизация Candida дыхательного, пищеварительного и мочеполового трактов. Из-за того, что посевы крови часто становятся положительными лишь в поздней стадии, сложно провести различие между колонизацией и инвазивной инфекцией. Современные молекулярно-биологические исследования могут показать, что изолированный штамм идентичен штамму, которым пациент ранее уже был колонизирован. Иногда показано начинать эмпирическое противогрибковое лечение, даже если невозможно четко определить, когда именно это лечение должно было быть начато. Однако порог для начала противогрибковой терапии при этих обстоятельст вах понизился, поскольку стали доступны менее токсичные фунгостатические средства.
   Диссеминированный кандидоз у пациентов с гранулоцитопенией. Это наиболее тяжелая форма инфекции Candida. Лихорадка, общее недомогание и ухудшение общего состояния являются важнейшими симптомами. Такие специфические признаки, как поражения кожи или грибковые поражения, в большинстве случаев отсутствуют. Иногда диссеминированный кандидоз может манифестировать сепсисом или септическим шоком. Посевы крови становятся положительными часто лишь в поздней стадии болезни или остаются отрицательными. Еще не имеется достоверных серологических тестов для ранней постановки диагноза. Если не происходит восстановления от гранулоцитопении, то смертность очень высока, несмотря на противогрибковое лечение. На вскрытии часто выявляют распространенные поражения сердца (эндокардит, миокардит), мозга, печени, селезенки и почек.
    Глубокий локализованный кандидоз. Спорадически встречаются гематогенно возникшие глубокие локализованные инфекции Candida, такие как остеомиелит, спондилодисцит, артрит, эндофтальмит и абсцесс печени. В большинстве случаев кандидемия, которая привела к возникновению рассеянного очага, остается незамеченной. Кроме того, глубокие локализованные инфекции могут возникать как восходящие инфекции мочевых путей, что бывает у больных сахарным диабетом или после пересадки почек. В некоторых случаях это может вести к образованию так называемого фунгусного шара в лоханке (рис. 2). Очень редко инфекция Candida приводит к изолированной пневмонии. У подавляющего большинства иммунонесостоятельных пациентов с легочным инфильтратом, у которых из мокроты высеивается Candida, имеет место колонизация.
   Хронический диссеминированный кандидоз. Изначально это заболевание называлось "гепатоспленальный кандидоз". Новое название точнее, поскольку помимо печени и селезенки могут поражаться и другие органы, например почки [4]. Классическая клиническая картина состоит из периода длительной непонятной лихорадки у пациента с лейкемией, причем лихорадка сохраняется после восстановления от гранулоцитопении. Наличие боли в животе неопределенного характера и повышенная активность щелочной фосфатазы в крови должны наводить на мысль о хроническом диссеминированном кандидозе. Болезнь диагностируют посредством эхографии или компьютерной томографии печени и селезенки.
   Пункции иногда показывают наличие характерного содержимого, но результаты посевов в большинстве случаев отрицательные. Неудачное противогрибковое лечение часто препятствует дальнейшему противолейкемическому лечению.

Инфекции, вызываемые Aspergillus

  Виды Aspergillus могут вызывать болезни у человека различными способами. Аллергический аспергиллез - заболевание, при котором из-за наличия спор Aspergillus в бронхиальном дереве возникают аллергические реакции 1 типа или наружный альвеолит. В принципе эти заболевания лечат глюкокортикостероидами. В случае аспергиллемы отмечается сапрофитный рост Aspergillus в имевшейся до того полости в легком. Далее мы рассматриваем клинические проявления.
    Инфекции Aspergillus чаще всего возникают аэрогенно из-за ингаляции спор. Важнейшими предрасполагающими факторами для инвазивных инфекций A. fumigatus и других видов Aspergillus являются нейтропения и длительное применение высоких доз глюкокортикостероидов, главным образом после пересадки костного мозга, а также после пересадки почек. Инфекции Aspergillus часто возникают сразу у группы лиц во время строительных работ. Вначале эти инфекции нечасто возникали у ВИЧ-серопозитивных пациентов, однако в последние годы о них сообщается все чаще. Эти инфекции проявляются главным образом во время конечной стадии СПИДа [5]. Важнейшие инвазивные инфекции Aspergillus приведены в табл. 3.

Таблица 3. Клинические формы важнейших инвазивных инфекций Aspergillus

Риноцеребральный аспергиллез

Пульмональный аспергиллез

Диссеминированный аспергиллез

Хроническая некротизирующая Aspergillus-пневмония

Риноцеребральный аспергиллез. Хронический синусит из-за Aspergillus может встречаться у иммуносостоятельных пациентов, главным образом в тропических областях, где имеет место интенсивный контакт со спорами грибка. Острый синусит, обусловленный Aspergillus, встречается лишь у иммунонесостоятельных пациентов, в большинстве случаев на фоне тяжелой гранулоцитопении. Важнейшими симптомами являются боль, отек вокруг глаза, ретроорбитальная боль, затем развиваются проптоз, хемоз и офтальмоплегия глаза. Из-за закупорки сосуда, образования тромба и локального некроза инфекция может распространяться в мозг, следствием чего являются снижение сознания и эпилептические приступы. Клиническую картину невозможно отличить от таковой при риноцеребральном мукорном микозе, и эта болезнь часто бывает фатальной. При тяжело протекающем синусите у пациента с граулоцитопенией, таким образом, всегда нужно учитывать возможность грибковой инфекции. Диагноз может быть поставлен посредством компьютерной томографии, параназальных синусов и биопсии. Интенсивное хирургическое лечение и высокие дозы амфотерицина В являются средствами выбора, если это допускает состояние пациента.
   Пульмональный аспергиллез. Важнейшие клинические проявления - кашель, лихорадка и гемоптоз вследствие некротизирующей пневмонии. Однако это уже поздние симптомы заболевания. Чаще отме чается лишь лихорадка и в первой инстанции незначительные отклонения на рентгенограмме грудной клетки, которых может и не быть. С помощью компьютерной томографии иногда при еще нормальной рентгенограмме органов грудной клетки уже можно выявить характерные для Aspergillus мультинодулярные легочные очаги с ореолом или полости. Пневмонии, обусловленные инфекцией Aspergillus, могут на рентгенограмме грудной клетки давать картину инфаркта легкого или даже диффузной интерстициальной пневмонии. Высевание Aspergillus из мокроты или бронхоальвеолярной жидкости у иммунонесостоятельного пациента в высокой степени показательно для инвазивного аспергиллеза и является абсолютным показанием к лечению. Окончательный диагноз (на основании результатов биопсии тканей) часто не может быть поставлен из-за проблем свертывания. Для серологической диагностики существуют такие же ограничения, как при диссеминированном кандидозе. В будущем, возможно, удастся использовать молекулярно-биологические техники для выявления ДНК-Aspergillus.
   Диссеминированный аспергиллез. У пациентов с сохраняющейся гранулоцитопенией может возникнуть диссеминация инфекции в другие органы, чаще всего из очага пульмонального аспергиллеза. Очаги рассеивания могут возникать в коже, что дает возможность для диагностики, в костях или внутренних органах (печень, селезенка, почки, щитовидная железа). Локализация в мозге (гематогенный абсцесс мозга) является наиболее опасной, она характеризуется очень высокой смертностью. Несмотря на распространенную диссеминированную инфекцию, практически никогда не удается высеять Aspergillus из крови или спинномозговой жидкости.
   Хроническая некротизирующая Aspergillus-пневмония. Несколько лет назад не удалось распознать, что у пациентов с хроническими легочными заболеваниями, получающих глюкокортикостероиды, может развиться инвазивный аспергиллез. Это заболевание называлось хронической некротизирующей Aspergillusпневмонией (рис. 3). Важнейшие отличия от уже рассмотренной Aspergillus-пневмонии у пациентов с гранулоцитопенией состоят в том, что заболевание прогрессирует медленно, диссеминация в другие органы возникает очень редко. Диагноз ставится на основании клинической картины, высевов Aspergillus из мокроты или бронхоальвеолярной жидкости и при отсутствии других возбудителей хронической пневмонии, таких как анаэробы и микобактерии.

Криптококковый менингит

Cryptococcus neoformans - повсеместно встречающийся дрожжевой грибок, который может быть изолирован главным образом из экскрементов птиц. Менингит, обусловленный С. neoformans, наблюдается исключительно у пациентов со сниженным Т-клеточным иммунитетом (см. табл. 1). В прошлом эта инфекция наблюдалась у пациентов после трансплантаций, которые получали лечение глюкокортикостероидами или тимоцитарным иммуноглобулином; у части пациентов невозможно было указать предрасполагающие факторы. В настоящее время мы наблюдаем криптококковый менингит, главным образом при ВИЧ-инфекции [6].
   Криптококковый менингит встречается в Голландии у 4-10% больных СПИДом и является болезнью-индикатором для диагностики СПИДа. Инфекция возникает аэрогенно, однако первичная пульмональная инфекция часто протекает бессимптомно. Мягкие мозговые оболочки и мозг являются местом преимущественной локализации, так же как предстательная железа, откуда часто могут происходить рецидивы.
    Симптомы могут варьировать от легкой головной боли до тяжелого клинического менингита и комы.
   Иногда пациенты обращаются с экстраневральными проявлениями, такими как поражения легких или кожи. Сохраняющаяся головная боль у ВИЧ-серопозитивного пациента всегда является показанием к выполнению люмбальной пункции, если при компьютерной томографии мозга не находят достаточного объяснения жалобам. Независимо от клеточного числа, концетрации белка и глюкозы в ликворе (эти три показателя у пациента с криптококковым менингитом могут быть нормальными) у пациента со СПИДом всегда должно проводиться количественное определение криптококковых антигенов в ликворе, так как этот тест имеет высокую чувствительность и специфичность. Примерно в 75% случаев криптококки могут стать видимыми при окрашивании восточно-индийским чернильным препаратом.
    В конечном итоге диагноз должен быть подтвержден положительным результатом посева.

Другие системные оппортунистические микозы

В США все чаще регистрируют и другие оппортунистические микозы, но в Голландии они еще редки.

Важнейшими являются инфекции Mucoraceae, Pseudoallesheria boydii, Fusarium и Trichosporon beigelii.
   Мукорный микоз - инвазивная грибковая инфекция, возбудителями которой наиболее часто являются виды Rhizopus, Rhizomucor, Mucor и Absidia, относящиеся к роду Mucoraceae. Во многом мукорный микоз похож на инвазивный аспергиллез. Помимо пациентов с гранулоцитопенией мукорный микоз встречается у пациентов с кетоацидотически разрегулированным сахарным диабетом и у пациентов с болезнью накопления железа, незавсимо от того, получали они лечение десфероксамином или нет. Так же как при аспергиллезе имеются риноцеребральная, пульмональная и диссеминированная формы. Для лечения важно провести различие между аспергиллезом и мукорным микозом, потому что Mucoraceae всегда резистентны к производным азола.
   При инфекции Pseudoallesheria boydii клиническая картина может быть сходной с таковой при аспергиллезе. Дифференциальная диагностика исключительно важна, потому что этот грибок устойчив к амфотерицину В.
   Редко могут встречаться диссеминированные инфекции, вызываемые Fusarium или Trichosporon beigelii.Клинические характеристики малоспецифичны, диагноз ставится главным образом на основании положительных результатов посевов крови.

Экзотические микозы

Так называемые первично патогенные грибки в Голландии не эндемичны, но могут наблюдаться в качестве ввезенных болезней. Таким образом, исключительно важным является тщательный сбор анамнеза в отношении недавних и имевших место в прошлом путешествий.
    Гистоплазмоз вызывается диморфным дрожжевым грибком Histoplasma capsulatum и в Голландии иногда наблюдается у выходцев из Суринама и Индонезии. Гистоплазмоз также может наблюдаться у пациентов, которые путешествовали по США, главным образом в штатах Миссисипи и Огайо. Первичная инфекция может протекать бессимптомно или проявляться в виде пневмонии. Так же как при туберкулезе, инфекция, приобретенная в молодом возрасте, может в более старшем возрасте стать манифестирующей вследствие снижения иммунитета. Гистоплазмоз у пациентов со СПИДом проявляется чаще всего диссеминированной инфекцией с лихорадкой, общим недомоганием, гепатоспленомегалией, поражением кожи и слизистых и нодулярными легочными инфильтратами. Диагноз ставят по результатам посевов крови или биопсии пораженных органов. Иногда диагноз может быть быстро поставлен путем непосредственного исследования аспирата костного мозга, если об этом направленно ставится вопрос перед лабораторией.
    Инфекции, вызываемые Penicillium marneffei, эндемичны в Юго-Восточной Азии, главным образом в Таиланде [7]. У ВИЧ-серопозитивных пациентов с лихорадкой, общим недомоганием, папулопустулезными поражениями кожи, гепатоспленомегалией, анемией и поражениями легких, которые путешествовали по Юго-Восточной Азии, во внимание должен приниматься диагноз инфекции P. marneffei. В большинстве случаев у пациентов имеется далеко зашедший СПИД и число лимфоцитов CD4+ не превышает 100 • 1 О⁶/л. Проводить дифференциальную диагностику диссеминированных гистоплазмоза, криптококкоза и микобактериальных инфекций на основании только клинических данных сложно, так что здесь исключительно важным является анамнез путешествий. Диагноз ставят на основании результатов посевов крови, исследования костного мозга или биопсии пораженных органов.
   Кокцидиоидомикоз, эндемичный на юго-западе США (Аризона, Нью-Мехико и Техас), и бластомикоз, эндемичный в северных штатах США, в качестве ввезенных болезней наблюдаются очень редко.

Литература:

   1. Guiot HFI, Fibbe WE, Wout JW van't. Risk factors for fungal infection in patients with malignant hematological disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis. Clin Infect Dis 1994:18:525-32.
    2. Klein RS, Harris CA, Small CB, Moll B, Lesser M, Friedland GH. Oral candidiasis in high-risk patients as the initial manifestation of the acquired immunodeficiency syndrome. N Engi J Med 1984:311:354-8.
    3. Brooks RG. Prospective study of Candida endophtalmitis in hospitalized patients with candidemia. Arch Intern Med 1989:149:2226-8.
    4. Thaler M, Pastakia B, Shawker TH, O'Leary T, Pizzo PA. Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture of the syndrome [review]. Ann Intern Med 1988:18:88-100.
    5. Denning DW, Follansbee SE, Scolaro M, Norris S, Edelstein H, Stevens DA. Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engi J Med 1991:324:654-62.
    6. ZugerA, Louie E, Hoizman RS, SimberkoffMS, Rahall JJ. Cryptococcal disease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Diagnostic features and outcome of treatment. Ann Intern Med 1986:104:234-40.
    7. Supparatpinyo К, Khamwan С, Baosoung V, Nelson KE, Sirisanthana T. Disseminated Penicillum marneffei infection in southeast Asia. Lancet 1994:344:110-3.
    Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1995:139(28): 1430-6 с разрешения главной редакции и авторов.