Ожидаемая продолжительность жизни у детей с заболеваниями печени

J. Bouquet

Academic Hospital Rotterdam, Dep. Gastroenterology, Sophia Kinderziekenhuis, Dr. Mole\vaterplein 60, 3015 GJ Rotterdam, Netherlands.

URL

Введение

В детском возрасте заболевания печени встречаются довольно часто. В двух недавних обзорах, опубликованных крупным университетским центром (Педиат рическое объединение печени Королевского колледжа, Лондон), и компиляции некоторых центров США определен спектр хронических болезней печени и приведена их относительная распространенность (табл. 1). На первом месте стоит патология желчных путей, за ней следуют недостаточность сну антитрипсина (a₁-АТ) и неонатальный гепатит (Mieli-Vergani, 1991; Moyer, 1993).
Таблица 1. Относительная частота различных заболеваний печени у детей

Диагноз	Число пациентов	Кумулятивные проценты
		Лондон	США
Атрезия желчных ходов и Alagille-синдром	438	41	36
Идиопатический неонатальный гепатит	331	30	41
Недостаточность a1 -AT	189	17	10
Другие формы гепатита	94	9	8
Кистозные патологии желчных путей	34	3
Различные другие патологии			5
Всего	1068	100	(> 500) 100

 Д-р J. Bouquet, детский врач. Academic Hospital Rotterdam, Dep. Gastroenterology, Sophia Kinderziekenhuis, Dr. Mole\vaterplein 60, 3015 GJ Rotterdam, Netherlands.

   Ожидаемая продолжительность жизни детей с хронической болезнью печени зависит, главным образом, от конечной функциональной способности печени и от скорости прогрессирования основного заболевания. За последние 20 лет наше понимание основ и патофизиологии многих врожденных болезней печени значительно улучшилось. Кроме того, произошел своего рода прорыв, сильно расширивший возможности исследования и лечения этих болезней.
    Ключевыми моментами при этом являются:

1) специфические методы лечения с использованием, в частности, таких медикаментов, как триентин при болезни Вильсона - Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) и интерферон при гепатите В;

2) эффективное предупреждение вирусного гепатита с помощью программ вакцинации, скрининга доноров крови на вирусное заражение, предварительной обработки продуктов крови перед переливанием;

3) поддерживающие терапевтические меры в сочетании с агрессивным подходом для оптимизации состояния питания;

  4) тонкая диагностика с использованием, в частности, полимеразной цепной реакции на уровне ДНК при вирусных и наследственных болезнях, благодаря чему возможна также антенатальная диагностика;

  5) пересадка печени, в том числе у детей, за последние 10 лет получила широкое клиническое применение и позволяет добиться хороших результатов.

Таблица 2. Классификация причин болезней печени у грудных детей

Инфекции Вирусные

- гепатит А    - гепатит В    - гепатит С    - гепатит D    - цитомегалия    - herpes simplex    - Эпштейна - Барр    - краснуха    - ветряная оспа    - Коксаки В    -ЕСНО    -ВИЧ

Паразитарные и бактериальные

- токсоплазма    - туберкулез    - бледная спирохета    - листериоз

Анатомические отклонения и мальформации

- атрезия или гипоплазия желчных путей    - артериогепатическая дисплазия (Alagille-синдром)    - кистозные патологии желчных путей

Метаболические болезни

- недостаточность a1-АТ    - болезнь Вильсона - Коновалова    - галактоземия    - гликогеноз тип IV    - тирозинемия    - недостаточность ацил-коА-дегидрогеназы    - недостаточность аргиназы    - фруктоземия    - болезнь Niemann-Pick тип 1 и II    - синдром Волмана    - болезнь Гоше    - болезни окисления (Zellweger)    - синдром Криглера - Найяра

Эндокринные причины

- гипо- и гипертиреоз    - гипопитуитаризм

Токсические причины

- парентеральное питание    - сепсис, эндотоксины    - медикаменты

Различные другие причины

- муковисцидоз    - семейный внутрипеченочный холестаз (Byler's)    - доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз    - гистиоцитоз Х    - семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз    - конкременты, слипание желчи    - врожденная красная волчанка

Не определено при исключении

- идиопатический неонатальный гепатит

Опухоли

- гепатобластома    - гемангиоэндотелиома    - гепатоцеллюлярная карцинома    - различные другие редкие опухоли

   Врожденные заболевания печени могут быть обусловлены самыми разными причинами (табл. 2), поэтому прогноз также достаточно вариабелен. Однако можно выделить основные варианты течения, характерные для этой категории болезней. Во многих случаях заболевание имеет тенденцию к постепенному прогрессированию. Из-за поражения печени возникает комплексная реакция, которая ведет к увеличению массы коллагеновой соединительной ткани; следующей стадией является фиброз печени, вызывающий какую-либо форму цирроза. Из-за дисбаланса между клетками печеночной паренхимы и их кровоснабжением иногда возникает портальная гипертензия, сопровождающаяся асцитом и варикозом вен пищевода. Через несколько лет даже в детском возрасте может развиться гепатоцеллюлярная карцинома. Повлиять на этот процесс невозможно, однако поддерживающие меры, такие как подобранная диета, возмещение жирорастворимых витаминов, лечение диуретиками и эндоскопическое склерозирование при кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода, могут несколько сгладить последствия. В конечном итоге при прогрессировании до терминальной печеночной недостаточности единственным выходом является пересадка печени.

Рис.1. Влияние холангита на ожидаемую продолжительность жизни после операции Kasai (по Houwen и соавт., 1989)

   Улучшению качества жизни способствует и снижение эмоциональной и психосоциальной нагрузки, которой подвергаются хронически больной ребенок и его семья. В грудном возрасте при болезнях печени часто говорят о гепатит-синдроме, характеризующемся холестазом, увеличением печени (иногда также селезенки), отклонениями в биохимических показателях сыворотки, отражающих функцию печени, и гипербилирубинемией. Часто в основе этого состояния лежит затрудненный отток желчи, который может быть вызван различными причинами, такими как анатомическая патология, метаболическое расстройство, сопровождаемое токсическим поражением печени, или инфекционное заболевание печени. Далее будут рассмотрены эти состояния с точки зрения ожидаемой продолжительности жизни и приведены примеры, иллюстрирующие влияние различных факторов.

Патология желчных путей

Закупорка или атрезия желчных путей - наиболее частая причина конъюгированной гипербилирубинемии у грудных детей. Эта внепеченочная обструкция желчных путей встречается у 1 из 15 000 детей, при этом соотношение мальчиков и девочек составляет 1:1,4. Это отклонение приводит к застою желчи и воспалению печени и, в конечном итоге, к циррозу и тяжелой печеночной недостаточности. Дети без лечения живут не дольше 24 мес. Примерно в 10% случаев эта патология ассоциирована с другими аномалиями, с такими как полиспления, мальротация кишечника, предуоденально лежащая портальная вена и двудолевое правое легкое, что важно при проведении хирургического вмешательства.
   В 1959 г. Kasai (Япония) разработал операцию (гепатопортоэнтеростомия), позволяющую добиться оттока желчи, что значительно улучшает прогноз. Эта операционная техника применяется во всем мире и имеются данные об отдаленных последствиях такой операции (Houwen, 1989; Ohi, 1990; Karrer, 1990; Laurent, 1990; Miyano, 1993). Эти исследования показывают, что долговременный прогноз достаточно хорош у тех детей, которые через год после операции находятся в хорошем клиническом состоянии. В Голландии был выполнен анализ данных таких пациентов, прооперированных и наблюдавшихся в период с 1978 по 1988 г. (Houwen, 1989). У 25 из 71 ребенка не удалось достичь оттока желчи. Все эти дети умерли в течение 1 года. Остальные дети имели хорошие шансы на выживание в течение 5-летнего послеоперационного периода, однако при наличии осложнений (например, холангит) шансы на выживание уменьшались (рис. 1).
    Ohi (1990) сообщал о влиянии холангита на послеоперационное течение болезни у японских детей.
   Для 20% детей общее время выживания составляло более 10 лет (48 из 251 прооперированного ребенка).
   Практически все авторы, в том числе Ohi (1990), Lally (1989), подчеркивают важность ранней операции. Если операция выполнена до достижения ребенком возраста 60 дней, то из 26 детей через 10 лет 17 (73%) еще были живы; в группе детей, прооперированных в возрасте старше 60 дней, были живы лишь 27%, в возрасте старше 90 дней - лишь 11%. Не было сообщений об успешной операции после 140-го дня жизни, так что в этом возрасте должна быть рассмотрена возможность первичной пересадки печени.
   У 66% пациентов, длительность выживания которых составила более 10 лет, состояние здоровья было хорошим и не было желтухи; у 18% отмечалась портальная гипертензия, у 16% функция печени была явно нарушена.
    В среднем у 80% детей, прооперированных в возрасте до 60 дней в центре, где был накоплен большой опыт таких операций, удалось добиться хорошего оттока желчи, 5-летняя выживаемость составила 45%. В группе детей с полиспленией Karrer (1991) и Falchetti (1991) получили результаты, сходные с таковыми Kasai. Результаты пересадки печени у детей также не зависят от наличия полисплении.

Кистозная патология желчных путей

Диффузное расширение общего желчного протока наиболее часто встречающаяся форма кистозных мальформаций желчных путей. Имеются различные варианты и возможны множественные кисты. Встречаемость оценивается от 1 на 13 000 до 1 на 200 000.
   Соотношение мужчин и женщин составляет 1 : 3. В 40 - 45% случаев данная патология диагностируется в первый год жизни. В зависимости от тяжести и распространенности патологического процесса с той или иной периодичностью отмечаются симптомы холестаза и воспаления желчных путей. Однако наибольшую опасность представляет развитие аденокарциномы желчных путей: риск данной патологии сильно возрастает, если кистозная часть не полностью резецирована. Японские исследователи обнаружили, что у таких больных риск развития этих опухолей в 20 раз выше, чем в сравнимой возрастной группе, и средний возраст на момент обнаружения опухоли составляет 35 лет, что на 15 лет меньше, чем при первичной карциноме желчных путей (Todani, 1987).
   Риск, связанный с резекцией внепеченочных кистозных желчных путей, относительно низок (смерность менее 10%), и такая операция позволяет предотвратить развитие злокачественного новообразования желчных путей (Karrer, 1990).

Недостаточность a₁-АТ

Недостаточность a₁-АТ - аутосомно-рецессивное наследственное метаболическое заболевание, распространенность которого в Северной Европе составляет от 1 на 1600 до 1 на 2000. Гомозиготная форма PiZZ (Pi - ингибитор протеазы, ZZ - фенотип) ассоциирована с пониженной концентрацией a₁-АТ в сыворотке, составляющей примерно 10% от нормальных величин. Это наиболее часто встречающаяся причина наследственных болезней печени; кроме того, у пациентов с недостаточностью a₁-АТ в относительно молодом возрасте может развиться эмфизема легких и чаще встречается гепатоцеллюлярная карцинома. Из наследственных болезней печени недостаточность a₁-АТ является наиболее частым показанием к пересадке печени. Диагноз устанавливают путем фенотипирования a₁-АТ, предпочтительно с изоэлектрическим фокусированном (Mieli-Vergani, 1991). Недавно установлено, что дефект гена возникает из-за замещения аберрантного простого нуклеотида, что приводит к замене аминокислоты. Сформированный таким образом мутант a₁-АТ накапливается в гепатоците. Следует отметить, что повреждение печени возникает не более чем у 20% пациентов с гомозиготной формой PiZZ. Возможно, что в возникновении повреждения печени играют роль и другие, независимые наследственные факторы, такие как фенотип HLA и генный полиморфизм. Первым проявлением заболевания является гепатит в неонатальном периоде, затем у 5% этих детей развивается стойкая желтуха, печеночная недостаточность и цирроз постепенно прогрессируют и они умирают в течение 1 года (Wall, 1990). При более благоприятном течении примерно 25% детей с изначальным расстройством функции печени умирают от последствий цирроза до 17-летнего возраста. Ретроспективное изучение течения болезни пациентов с патологией печени при недостаточности a₁-АТ, наблюдавшихся в течение 20 лет, показало, что прогноз хуже для девочек, а также при изначально более низком уровне (a₁-АТ и более высокой активности трансаминаз сыворотки и более долгом протромбиновом времени. В настоящее время возможно лишь поддерживающее лечение; даже пересадка печени, в результате которой также переносится фенотип a₁-АТ донора, не дает желаемого эффекта. В стадии эксперимента находится переменное внутривенное добавление экзогенного a₁-AT, однако еще неясно, влияет ли оно каким-либо образом на течение болезни. Возможна антенатальная диагностика с помощью теста хорионических хлопьев на 11-й неделе беременности, однако показания к антенатальной диагностике не вполне ясны, поскольку картина болезни весьма вариабельна.

Болезнь Вильсона - Коновалова

Другим метаболическим заболеванием печени является болезнь Вильсона - Коновалова. Это также врожденная патология, однако симптомы ясно проявляются через несколько лет. В основе лежит аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма меди; ген расположен в длинной части хромосомы 13 (Houwen, 1991; Yarze, 1992). Распространенность составляет 1 на 100 000. Клонирование гена до настоящего времени не выполнено и генный продукт не охарактеризован, так что его функция еще неизвестна. Симптомы заболевания обусловлены неспособностью печени выводить с желчью медь, которая всасывается в кишечнике. Длительное накопление меди приводит к повреждению печени.
   В начальной стадии симптомы умеренно выражены, позже отмечаются нарушения в других органах, таких как мозг, почки и роговица. В отсутствие лечения и эта болезнь приводит к развитию цирроза и смерти. Для диагностики важно определение содержания меди и связывающих медь белков в крови и моче. Диагноз подтверждается исследованием биоптата печени, в котором также должна определяться медь. Во многих случаях обнаружение скрытого, но хорошо распознаваемого кольцеобразного депонирования меди в роговице (кольцо Kaiser - Fleischer), помогает быстро поставить диагноз. К сожалению, иногда диагноз все же ставится слишком поздно, и лечение может быть недостаточно эффективным. В некоторых случаях может возникать летальный гемолитический криз.
    Больным назначают диету с низким содержанием меди и медикаменты, выводящие медь с мочой, такие как D-пеницилламин (купренил, артамин, бианодин) и триентин, или препятствующие всасыванию меди из кишечника, такие как сульфат цинка.
   Ожидаемую продолжительность жизни у пациентов с болезнью Вильсона - Коновалова в общем можно считать хорошей, как показывают результаты исследования Schilsky (1991). У 19 пациентов с хроническим активным гепатитом и циррозом после прохождения полного курса терапии на протяжении 1 года было достигнуто стойкое клиническое и биохимическое восстановление. Одна женщина умерла через 9 мес лечения. Общая длительность лечения составляла 264 пациенто-лет, средняя - 14 пациенто-лет. У 2 пациентов через 9 и 17 лет было принято решение о пересадке печени, поскольку продолжать медикаментозное лечение было затруднительно. Те же авторы (Schilsky, 1994) сообщают о ретроспективном изучении результатов пересадки печени у 55 пациентов с болезнью Вильсона - Коновалова в возрасте от 8 лет до 51 года. 32 пересадки были выполнены в связи с прогрессирующей печеночной недостаточностью и 21 - в связи с фульминантным гепатитом. Выживание через 1 год после трансплантации составило 79%, средняя продолжительность выживания на момент исследования - 2,5 года.
   

Рис. 2. Различие математически рассчитанных кривых выживаемости между пациентами с болезнью Вильсона - Коновалова с печеночными и с неврологическими проявлениями (по Houwen, 1991).

Houwen (1991) изучил данные всех голландских пациентов с болезнью Вильсона - Коновалова и выяснил, что прогноз гораздо лучше у пациентов, имеющих главным образом неврологические проявления (рис. 2).

Муковисцидоз

    Муковисцидоз - наиболее часто встречающееся потенциально летальное наследственное заболевание.
   У людей белой расы частота муковисцидоза составляет примерно 1 на 2500. Ожидаемая продолжительность жизни в настоящее время у 80% больных составляет более 20 лет. Это аутосомно-рецессивная наследственная болезнь; ответственный за нее ген, расположенный в хромосоме 7, клонирован. Генный продукт CFTR функционирует в качестве хлоридного канала в клеточной мембране эпителиальных клеток и ответственен за секрецию хлорида различными эпителиальными клетками. Нарушение секреции хлорида ведет к выделению аномального и густого секрета в дыхательные пути и органы пищеварения.
   Выраженность симптоматики в различных органах весьма вариабельна у разных пациентов. Печень и желчные пути также вовлекаются в патологический процесс, причем распространенность и тяжесть патологии варьируют. Недавно опубликованы результаты многоцентрового исследования патологии печени и желчных путей, в которое было включено более 1000 пациентов (Scott, 1991). Распространенность патологии печени составила 4,2% и была наибольшей у подростков (8,7%). В группе с заболеваниями печени мальчиков было в 3 раза больше, чем девочек. Были выявлены следующие патологии: стеатоз, фокальный и мультилобулярный цирроз и портальная гипертензия. Кроме того, относительно часто наблюдались маленький желчный пузырь, сужение общего желчного и пузырного протоков, желчные камни и иногда - раздутый желчный пузырь. В какой-то мере эти нарушения, возможно, являются следствием мальабсорбции. Желательны агрессивный подход для улучшения состояния питания и поддерживающие меры для лечения осложнений цирроза. Эксперименты с урсодеоксихолевой кислотой показали, что происходит восстановление биохимических параметров (в частности, снижается активность трансаминазы). В некоторых случаях пациентам с муковисцидозом выполнена пересадка печени. Результаты совпадают с таковыми у больных, страдающих другими заболеваниями.

Инфекционные заболевания печени

     Наиболее подробно будут рассмотрены вирусные инфекции, гепатиты В и С, поскольку доступно большое количество литературных данных. Гепатит А не составляет большой проблемы, так как более 98% больных выздоравливают после острой инфекции.

Таблица 3. Хроническая инфекция гепатита В у детей

Исследования последующего наблюдения * Bortolotti(1986) 292 ребенка изначальный возраст в среднем 5,6 года (от 1 года до 13 лет) хронический персистирующий гепатит       39,5% хронический активный гепатит 56% цирроз (активный) 3,5% Последующее наблюдение на протяжении в среднем 4 лет (от 1 года до 10 лет): цирроз не прогрессирует * Ruiz-Moreno (1989) 90 детей изначальный возраст в среднем 6 лет (от 0,5 года до 14 лет) без симптомов     с симптомами (n=61)                    (n=29) хронический              16%               31% персистирующий гепатит хронический    79%      59% активный гепатит цирроз              2%               7% Последующее наблюдение 3 года (от 0,5 года до 7 лет): сероконверсия НвеАg:                  30% Если нет конверсии: у 2 детей развитие цирроза. Исследования с лечением ИФН Цель: уничтожение НВеАg и ДНК HBV (сероконверсия) * Ruiz-Moreno (1991) 6-месячное проспективное исследование с a-ИФН2b. 36 детей (испанских) сероконверсия a-ИФН 10 MU/м2 (12) 58% a-ИФН 5 MU/м2 (12) 42% нелеченная контрольная 17% группа (12) * Lai(1991) 4-месячное проспективное исследование с a-ИНФ 2b и кратковременным предварительным лечением преднизоном. 90 детей (китайских) сероконверсия a-ИФН 5 MU/м2 17% + преднизон (30) a-ИФН 5 MU/м2 3% + плацебо (30) плацебо (30) 0%

   Изредка наблюдается фульминантное течение с риском летального исхода.

Эпидемиология и течение гепатита В абсолютно иные. Его распространенность в разных регионах мира широко варьирует. В Западной Европе и в США она составляет 0,1 - 1%, на побережье Средиземного моря - 10 - 15% и в странах Дальнего Востока - до 25%. В Роттердаме при обследовании беременных в 1991 г. распространенность составила 0,83%. Дети могут заражаться перинатально от матери (вертикальная передача) или в несколько более позднем возрасте от других членов семьи и инфицированных окружающих (горизонтальная передача).
   При вертикальном заражении риск хронического носительства вируса выше, однако проявления болезни незначительны или отсутствуют. У некоторого числа пациентов вирусный антиген со временем исчезает из крови и в ней появляются специфические антитела (сероконверсия). Если сероконверсии не происходит, то существует опасность развития цирроза и/или карциномы. Разные исследователи приводят сведения о естественном течении этой болезни. В последние годы опубликованы результаты некоторых исследований, в ходе которых проводилось лечение антивирусными средствами, например a-интерфероном (ИФН) (роферон, интрон, велферон), которому в некоторых случаях предшествовало лечение преднизоном (табл. 3).
   Bortolotti (1986) не обнаружил в течение в среднем 4 лет наблюдения прогрессирования цирроза, который был диагностирован уЗ,5% из 292 детей с хроническим гепатитом В.
  ·Тот же автор в 1990 г. опубликовал результаты в среднем 5-летнего наблюдения 76 HBsAg- и HBeAg-положительных детей, из которых у 58% был хронический активный гепатит и у 2 - цирроз.
   ·В период наблюдения у 30% детей серологический статус остался неизменным, у 70% HBeAg и ДНК HBV из сыворотки исчезли, исчезли и симптомы.
   HBsAg по-прежнему обнаруживался.
·Ruiz - Могепо (1989) описал несколько большую изначальную частоту цирроза и некоторое его прогрессирование на протяжении 3-летнего периода. За это время у 30% пациентов исчез НВеантиген. HBs-антиген неизменно присутствовал.
   · Эта исследовательская группа выполнила также контролированное исследование с использованием ИФН в двух различных дозировках; в течение 6 мес максимум у 50% больных наблюдалась сероконверсия против 17% в контрольной группе (Ruiz Могепо, 1991). Китайские исследователи (Lai,1987) не обнаружили эффекта монотерапии ИФН. Предварительное лечение преднизоном в этой же группе не оказывало значительного влияния на результат (Lai, 1991). Успех лечения, вероятно, связан с несколькими факторами: концентрация в сыворотке ДНК HBV менее 200 пг/мл, наличие HBeAg и некоторая воспалительная активность, выражающаяся в повышении уровня трансаминаз более чем вдвое по сравнению с нормальными величинами. Необходимо уточнить влияние других факторов на результа ты антивирусного лечения наряду с разработкой более эффективных комбинаций препаратов. Можно с радостью констатировать, что вакцинация, начатая непосредственно после рождения, оказалась очень эффективной предупредительной мерой. Частота обнаружения HBsAg за 5 лет, в течение которых в Тайване проводилась национальная программа по вакцинации, снизилась с 9,3 до 2% в группе детей младше 5 лет. В то же время наблюдалось значимое снижение распространенности HBsAg среди детей в возрасте от 5 до 8 лет, которые не были вакцинированы, что указывает на уменьшение горизонтального заражения. Эта политика, реализованная в масштабах всего мира, позволит окончательно решить проблему гепатита В (Tsjen, 1989).
   Голландские исследователи Grosheide (1993) и Canho (1993) показали, что лишь незначительный процент (менее 5) из всех правильно вакцинированных новорожденных, матери которых были инфицированы гепатитом В, вырабатывают антитела к вирусу гепатита В в недостаточных титрах. Принятая в Голландии схема вакцинации, согласно которой активная вакцинация должна быть начата в возрасте 3 мес, обеспечивает такую же защиту, как и вакцинация, проводимая непосредственно после рождения.
   Гепатит С относительно недавно попал в сферу внимания детских врачей. В большинстве случаев вирус является причиной гепатита ни А ни В у детей, которым необходимы частые переливания крови, однако известны случаи заражения детей, которым гемотрансфузии не производились, так что, вероятно, может иметь место вертикальная передача. Степень инфекции напрямую связана с количеством и типом переливаний. Использование предварительно обработанных (нагретых) продуктов крови не несет с собой риска заражения (Blanchette, 1991). Bortolotti (1993) наблюдал 37 детей с хроническим гепатитом С без сопутствующих заболеваний; у 22 из них имелись симптомы, при этом у 42% в биоптате печени наблюдалась картина, характерная для умеренно выраженной формы хронического активного гепатита.
   У 1 ребенка был цирроз. В период наблюдения (в среднем 3,4 года) симптомы исчезли, однако у 97% детей активность трансаминаз все еще была повышена, что свидетельствует о хронической инфекции.
   Lai (1993) наблюдал в течение 8 лет 135 итальянских детей, которые получали лечение по поводу талассемии. У 84 (61%) был выявлен посттрансфузионный гепатит, 1 ребенок бьш HBsAg-положительным. У 74 (70%) из остальных 83 были обнаружены повышенные титры анти-HCV. Из этих детей у 57 (69%) развился хронический гепатит, у 11 % перешедший в цирроз. До настоящего момента ИФН при гепатите С применялся лишь изредка. Ruiz - Могепо (1992) назначал ИФН 12 детям с гепатитом С; через 24 мес лишь у 5 детей активность трансаминаз стала постоянно нормальной.
    Тщательный отсев доноров крови и предварительная термическая обработка продуктов крови позволят уменьшить риск вирусного заражения.
Идиопатический неонатальныи гепатит

    Идиопатический неонатальный гепатит характеризуется гепатит-синдромом при отсутствии какой-либо явной причины (см. табл. 2). Заболеваемость составляет 1 на 5000 - 9000 рожденных живыми детей, мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки. Выделяют две формы - семейную и спорадическую. При спорадической форме 20% больных умирают в течение первого года и у 7% развивается хроническое поражение печени. Семейная форма протекает более тяжело: риск смерти в течение первого года составляет 63%, причем основная часть смертей приходится на первые 3 мес. Deutsch (1985) считает, что если объем печени и биохимические параметры в первый год жизни становятся нормальными, то риск развития хронической болезни печени невелик.

Опухоли печени

   Опухоли печени составляют 0,5 - 2% всех новообразований у детей и примерно 1 - 4 % плотных опухолей, за исключением лейкемии и злокачественной лимфомы. В общем, можно различить 10 различных типов, из которых 3 встречаются наиболее часто (Stocker, 1994): гепатобластома (27%), гемангиоэндотелиома (18,5%) и гепатоцеллюлярная карцинома (18%). Гемангиоэндотелиома является наиболее часто встречающейся на первом году жизни опухолью.
   Это доброкачественная опухоль, которая, однако, из-за таких осложнений, как декомпенсация сердца и тромбоцитопения, может протекать фатально. Чаще всего дети умирают в возрасте не старше 6 мес.

Рис. 3. Математически рассчитанная кривая выживаемости детей после пересадки Печени (по Bijlevefd, 1993).
   Шанс на выживание после постановки диагноза составляет примерно 70%.
    Гепатобластома чаще всего диагностируется в первые 2 года жизни. Шансы на выживание зависят, главным образом, от того, насколько возможна резекция опухоли, которой может предшествовать редукция опухоли посредством лечения доксорубицином и цисплатином. Шанс на выживание в целом составляет 50%. Пересадка печени бьыа успешно выполнена у 1 пациента. Гепатоцеллюлярная карцинома в 65% случаев встречается у детей старше 10 лет.
   Имеется шкала ассоциированных заболеваний, среди которых выделяют тирозинемию и носительство гепатита В. Долговременная выживаемость составляет лишь 15 - 20%. Имеется единичное сообщение об успешной пересадке печени.
   Прогноз после пересадки печени у детей с заболеваниями печени Прогрессирование многих врожденных болезней печени может привести к такой ситуации, когда единственным средством спасения жизни становится пересадка печени.
   Результаты этой операции в последние годы весьма обнадеживают. В обзоре центра в UCLA (Лос-Анджелес, США) сообщается о 5-летней выживаемости, равной примерно 65% (Busuttil, 1991). Этот показатель в некоторой степени зависит от возраста и диагноза. В центрах по пересадке печени в Брюсселе и Гронингене также получены хорошие результаты (Otte, 1988; Bijieveld, 1993). В Гронингене 5летняя выживаемость составляет 80%, однако частота послеоперационных осложнений достаточно высока: у 70% пациентов отмечается одно осложнение или более (рис. 3). Еще нет достаточной информации об отдаленных результатах, однако развитие техники трансплантации и методов лечения реакции отторжения позволяет надеяться на лучшее. Большой проблемой является ограниченное предложение донорских органов специально для детей. Уже известно, что использование донорской печени взрослых, которая уменьшена в объеме или даже разделена пополам, позволяет достичь очень хороших результатов у детей. За рубежом эта техника получила ограниченное применение, причем донором должен быть член семьи.

Вывод

Данная статья в какой-то мере иллюстрирует полную риска ситуацию, в которой находятся дети с врожденной патологией печени. Очень важно, чтобы при подозрении на одну из этих болезней была проведена целенаправленная активная диагностика в полном объеме с использованием при наличии показаний новейших методов исследования, в том числе молекулярно-биологических. В этом случае в оптимальные сроки может быть начато специфическое лечение и будут приняты поддерживающие меры. Антенатальная диагностика также позволит снизить частоту некоторых заболеваний. Четко реализуемая программа вакцинации позволит снизить распространенность инфекций и, со временем, гепатоцеллюлярной карциномы. Прогноз некоторых заболеваний, в настоящее время зачастую фатальных, может, как ожидается, еще значительно улучшиться в связи с увеличением шансов на выживание после пересадок печени и в будущем, возможно, также благодаря генной терапии.

Литература:

    1. Houwen RHJ, Zwierstra RP, Severijnen RSVM, Bouquet J, Madern G, Vos A, Bax NMA, Heymans HSA, Bijieveld CMA. Prognosis of extrahepatic biliary atresia. Arch Dis Childhood 1989;64:214-8.
   2. Ohi R, Nio M, Chiba T, Endo N, Goto M, Ibrahim M. Long-term follow-up after surgery for patients with biliary atyresia. J Pediatr Surg 1990;25(4):442-5.
    3. Karrer FM, Hall RJ, Lilly JR. Biliary atresia and the polysplenia syndrome. J Pediatr Surg 1991;26:524-7.
    4. Falchetti D, Brant de Carvolho FB, Clapuyt P, de Ville de Goyet J, de Hemptinne B, Claus D, Otte JB. Liver transplantation in children with biliary atresia and polysplenia syndrome. J Pediatr Surg 1991;26:528-31.
    5. Houwen RHJ. Wilson disease. From clinical to molecular. MD thesis (1991).
    6. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. Prognosis of Wilsonian chronic active hepatitis.
   Gastroenterology 1991; 100:762-7.
    7. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: indications and outcome. Hepatology 1994;19:583-7.
    8. Scott-Jupp R, Lama M, Tanner MS. Prevalence of liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Childhood 1991;66:698-701.
    9. Bortolotti F, Calzia R, Cardrobbi P, Girchinni R, Ciravegna B, Armigliato M, Piscopo R, Realdi G. Liver cirrhosis associated with chronic hepatitis B vims infection in childhood. J Pediatr 1986;108:224-7.
    10. Bortolotti F, Cardrobbi P, Crivellaro C, Guido M, Rugge M, Noventa F, Calzia R, Realdi G. Longterm outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B vims infection in childhood. Gastroenterology 1990;99(3):805-10.
    11. Ruiz-Moreno M, Camps T, Aguado JG, Porres JC, Oliva H, Bartolome J, Carreno V. Serological and histological follow-up of chronic hepatitis B infection. Arch Dis Childhood 1989:64:1165-9.
    12. Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Molina J, Moraleda G, Moreno A, Garcia-Aguado J, Carreno V.  Prospective, randomized controlled trial of Interferon-a in children with Chronic Hepatitis B.
   Hepatology 1991; 13:1035-9.
    13. Lai CL, Lok AS, Lin HJ, Wu PC, Yeoh EK, Weung CY. Placebo controlled trial of recombinant alfa 2 interferon in Chinese HBsAg carrier children.  Lancet 1987:2:877-80.
    14. Lai CL, Lin HJ, Lau JY, Loik AS, Wu PC, Chung HT, Wong LK, Leung MP, Yeung CY. Effect of recombinant alfa 2 IFN with or without prednison in Chinese HBsAg carrier children.
    15. Grosheide PM, Preventie van perinatale Hepatitis B.MD thesis 1993.
    16. Bortolotti F, Vajro P, Barbera C, Giacchino R, Cadrobbi P, Zancan L, Nebbia G, Crivellaro C, Bertolini A, de Moliner L. Hepatitis C in childhood: epidemiological and clinical aspects. Bone Marrow Transplant 1993;12(suppl 1):21-3.
    17. Lai ME, de Virgillis S, Argiolu F, Farci P, Mazzoleni AP, Lisci V, Rapiceta M, Clemente MG, Nurchis P, Amone M. Evaluation of antibodies to hepatitis C vims in a long-term prospective study of posttransfusion hepatitis among thalassemic children: comparison between first and secondgeneration assay. J Pediatr Gastroenterology Nutr 1993;16:458-64.
    18. Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Castillo I, Garcia-Novo MD, Santos M, Navas S, Carreno V. Treatment of children with chronic hepatitis C with recombinant interferon-alfa: a pilot study. Hepatology 1992;16:882-5.
    19.0tte JB, de Ville-de Goyet J, de Hemptinne B, Moulin D, Claus D, Clapuyt P, Rahier J, Veyckmans F, Carlier MA, van Obberg L. Liver transplantation in the chils. The situation in Europe and personal results of the first 100 patients. Arch Fr pediatr 1988;45(suppl 1):719-25.
    20. Bijieveld CMA, Peeters PMJG, Koetse HA, Wijburg FA, Verwer R, SlooffMJH.
   Levertransplantaties bij kinderen. Tijdschr Kindergeneeskunde 1993;61:165-9.
    Взято с разрешения авторов из "Levensverwachting bij patienten met leverziekten ", редакция Д-р Е. Bosch, Д-р M. de Jong, издано Stichting Verzekeringsgeneeskundig Onderzoek, Netherlands, 1994.