Антимикотические препараты в педиатрической практике

Г.Н.Буслаевашпґ

Российский государственный медицинский университет, Москва

URL

Микология как раздел медицины возникла еще в первой половине XIX в. в Германии, когда в 1839 г. Шенлейн открыл возбудителя фавуса. До середины нашего века она развивалась медленно, поскольку тяжелые формы микозов встречались нечасто, их клиническая диагностика была сложна, а эффективные лечебные препараты отсутствовали. Однако во второй половине ХХ в. были открыты специфические противогрибковые средства, что сразу расширило возможности терапевтической коррекции. Параллельно с этим значительно улучшилась диагностика микозов: так, наряду с микробиологическим методом внедряются в практику более чувствительные исследования, такие как серологические, метод полимеразной цепной реакции, газохроматография.
   Пристальный интерес европейских и американских врачей к изучению грибковых заболеваний обусловлен значительным ростом их частоты в последние годы. Это связано с резким увеличением числа факторов риска развития микозов на фоне внедрения в практику новых достижений медицинской науки, а также изменением окружающей среды. К таким факторам относятся антибиотикотерапия (часто необоснованная), длительное пребывание в палатах интенсивной терапии, проведение реанимационных мероприятий и инфузионной терапии (включая катетеризацию и гипералиментацию), использование глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов, ухудшение экологии. С помощью ДНК-типирования была подтверждена возможность передачи грибов Candida от больного к больному и от медицинского работника к пациенту. Сейчас микозами занимаются врачи практически всех специальностей. Дерматологи чаще сталкиваются с проблемой онихомикозов, которыми страдают 2% населения земного шара. Эти заболевания обычно бывают вызваны дерматофитами. Неонатологи встречаются с различными формами кандидоза (от поверхностного до генерализованного), который развивается в основном при внутриутробном инфицировании от беременной с вагинальным кандидозом. В урологии в этиологической структуре воспалительных заболеваний 11 - 12% составляют грибы (преимущественно рода Candida). Гастроэнтерологи сообщают не только о грибковых дисбактериозах кишечника, но и о синергизме Helicobacter pylori и грибов Candida в этиологии заболеваний органов пищеварения. В онкогематологии актуален вопрос развития аспергиллеза и кандидоза на фоне проведения химиотерапии и иммуносупрессивной терапии. Пульмонологи встречаются в основном с такими возбудителями пневмомикозов, как Candida, Cryptococcus и Aspergillus. Кроме того, известна роль грибов при респираторных аллергозах и бронхиальной астме. Невропатологи отмечают участившиеся случаи грибкового или смешанного бактериально-грибкового поражения ЦНС. Хирурги говорят о кандидозе как о нозокомиальной инфекции. По данным Национальной системы эпидемиологического надзора за нозокомиальными инфекциями за 1992 г., грибы рода Candida заняли четвертое место среди возбудителей, выделенных из крови. Таким образом, в настоящее время грибковые заболевания характеризуются не только высокой частотой, но и разнообразным этиологическим спектром, поэтому врач должен обладать достаточными знаниями о противогрибковых препаратах, применяемых с целью как лечения, так и профилактики.
   При назначении любого антимикотического препарата необходимо иметь информацию о его спектре действия, биодоступности, распределении в организме, эффективности, возможных побочных действиях и способах применения.

   В педиатрической практике в России используют несколько групп противогрибковых препаратов для энтерального и парентерального применения. К ним относятся антибиотики, производные пиримидина и азолы.
   Среди всех антимикотических средств первыми в середине 50-х годов были синтезированы полиеновые антибиотики. Эти препараты обладают широким спектром действия и активны в отношении практически всех возбудителей системных микозов. Механизм их противогрибкового действия основан на взаимодействии с эргостерином цитоплазматической мембраны гриба, вызывающим ее повреждение, что приводит к нарушению жизнедеятельности грибов и их гибели. Однако возможно также перекрестное взаимодействие полиеновых антибиотиков с холестерином, входящим в состав цитоплазматических мембран животных клеток, в том числе и клеток человека. В результате возникает повреждение этих клеток, что и является причиной многочисленных побочных реакций.
   Нистатин давно и широко используется в клинической практике. Это препарат, который in vitro оказывает фунгистатическое, а в высоких концентрациях - и фунгицидное действие. Он активен в отношении многих патогенных и сапрофитных грибов, но максимально эффективен при кандидозах. Препарат нерастворим в воде и плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет всего 3-5%. Фунгистатических концентраций в сыворотке крови препарат достигает лишь при оральном применении в очень больших дозах. Выводится из организма почти целиком с фекалиями в неизмененном виде. При приеме внутрь нистатин оказывает местное действие, ограниченное ротовой полостью и желудочно-кишечным трактом, поэтому его применяют для лечения и профилактики кандидоза только этой локализации. Однако отмечено, что назначение препарата при других формах кандидоза, включая и генерализованную, сопровождается некоторым улучшением состояния больного. Это обусловлено уменьшением степени поступления грибов в кровь, лимфу и другие органы из желудочно-кишечного тракта, а также уменьшением их заброса в респираторные пути. При этом происходит как бы "локализация" воспалительного процесса, но не истинная, так как возбудители, уже проникшие в другие среды организма, практически не подвергаются действию препарата и инфекционный процесс продолжается. Нистатин выпускается только в одной лекарственной форме - в виде таблеток, покрытых оболочкой и содержащих 250 000 и 500 000 ЕД препарата. Назначается внутрь 3-4 раза в день. Разовая доза для детей в возрасте до 1 года составляет 100 000 - 125 000 ЕД (75 000-100 000 ЕД/кг), от 1 года до 3 лет - 250 000 ЕД, старше 3 лет - 1 000 000 - 1 500 000 ЕД. Средняя продолжительность лечения составляет 10 - 14 дней. Нистатин малотоксичен, но иногда при повышенной чувствительности к антибиотику возможны тошнота, рвота, учащение стула и даже озноб, повышение температуры тела.

   Таким образом, в настоящее время нистатин может применяться для лечения и профилактики кандидоза только желудочно-кишечного тракта, причем преимущественно в поликлинических условиях, поскольку исследования последних лет выявили низкую чувствительность госпитальных штаммов грибов рода Candida к этому препарату и его эффективность, по нашим данным, не превышает 70-75%.
   Другой полиеновый антибиотик - леворин - активен в отношении дрожжеподобных грибов (в частности, рода Candida) и некоторых простейших (Trichomonas vaginalis). Препарат практически нерастворим в воде и так же, как нистатин, обладает низкой биодоступностью при энтеральном применении. Препарат назначают внутрь в виде таблеток и капсул 3 - 4 раза в сутки. Суточная доза для детей до 2 лет составляет 25 000 - 30 000 ЕД/кг, от 2 до 6 лет - 20 000 - 25 000 ЕД/кг. Детям старше 6 лет леворин назначают в разовой дозе 200 000 - 250 000 ЕД 2 - 4 раза в день. Средняя продолжительность терапии составляет 10 - 12 дней, но при необходимости курс можно продолжить после 5 - 7-дневного перерыва. На фоне энтерального приема леворина могут возникать тошнота, жидкий стул, а также дерматит и кожный зуд. При их появлении следует назначить противогистаминные препараты, витамины группы В, аскорбиновую кислоту, а при выраженных побочных явлениях временно отменить препарат. Леворин противопоказан при заболеваниях печени, острых желудочно-кишечных заболеваниях негрибковой этиологии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При использовании леворина следует регулярно контролировать функцию печени.
   Таким образом, леворин можно использовать только для лечения и профилактики кандидоза желудочно-кишечного тракта у ограниченной группы больных при условии контроля биохимических показателей крови (активность АсАТ, АлАТ, уровень билирубина). В настоящее время в клинической практике этот антибиотик не находит широкого применения.
   Большим шагом в лечении микозов явилось открытие в 1955 г. другого полиенового антибиотика - амфотерицина В. В отличие от других лекарственных средств этой группы амфотерицин В применяется внутривенно и поэтому эффективен при системных поражениях. Препарат в сравнительно небольших концентрациях действует на многие условно-патогенные и патогенные грибы и эффективен при таких заболеваниях, как аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, криптококкоз, кокцидиоидоз, гистоплазмоз, плесневые микозы и др. К этому антибиотику нечувствительны Actinomyces, Nocardia, а также бактерии, простейшие и вирусы. Амфотерицин В в терапевтических концентрациях действует фунгистатически; in vitro фунгицидный эффект проявляется при продолжительном воздействии больших концентраций. При внутривенном введении средних доз достаточная терапевтическая концентрация препарата в плазме сохраняется 6-8 ч, а затем в течение последующих 20 ч плавно снижается наполовину. Период полувыведения при медленном капельном введении составляет 24-48 ч. Амфотерицин В метаболизируется в печени и выводится очень медленно с мочой. В первые 24 ч после введения выводится только 5% введенной дозы, а за 7 дней - 20-40%, поэтому возможно кумулирование препарата и усиление побочных реакций. При нарушении функции почек элиминация препарата еще больше задерживается. Поэтому прогнозировать фармакодинамику при многократном введении амфотерицина В без мониторинга его концентрации в плазме очень сложно, особенно у новорожденных и недоношенных детей. Следует помнить, что амфотерицин В практически не проходит через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости в минимальной концентрации, недостаточной для антифунгального действия. Поэтому внутривенное введение препарата с целью терапии грибковых поражений ЦНС практически неэффективно. Амфотерицин В применяют при тяжелом (с поражением внутренних органов, за исключением ЦНС) течении микозов, вызванных чувствительной флорой. Препарат вводят внутривенно, для чего непосредственно перед применением содержимое флакона (50 000 ЕД амфотерицина В) растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций, затем раствор из флакона набирают в шприц и вливают в прилагаемый флакон, содержащий 450 мл стерильного 5% раствора глюкозы, получая концентрацию препарата 100 ЕД/мл. Физиологический раствор применять не следует, поскольку он вызывает выпадение препарата в осадок. Начальная доза амфотерицина В составляет 100 ЕД/кг, затем ее повышают на 50 - 100 ЕД/кг в сутки и доводят у новорожденных и детей раннего возраста в среднем до 250 - 500 ЕД/кг в сутки, а у более старших детей - до 500 - 1000 ЕД/кг в сутки. Во избежание кумуляции препарат вводят 1 раз в 2-3 дня (2-3 раза в неделю), медленно, внутривенно капельно в течение 4-6 ч. Длительность курса обычно составляет от 4 до 8 нед. В связи с тем что амфотерицин В плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, при поражениях ЦНС показано его интратекальное введение, однако при этом требуется особая осторожность в отношении дозировки и объема. Антибиотик можно вводить во время люмбальной, цистернальной или вентрикулярной пункции. Доза составляет у новорожденных и детей раннего возраста 25-50 ЕД на одно введение, а у старших детей-от 100 до 1000 ЕД в зависимости от возраста и распространенности воспалительного процесса, при этом сначала набирают в шприц от 100 до 1000 ЕД амфотерицина В, во время пункции их разводят в 5-10 мл ликвора и вводят медленно в течение 2 мин.
   По сравнению с нистатином и леворином, которые назначаются только внутрь, не всасываются из желудочно-кишечного тракта и не вызывают многочисленных побочных реакций, связанных с механизмом антимикотического действия, амфотерицин В отличается высокой токсичностью. На фоне применения даже обычных терапевтических доз у 50 - 80% больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, тошнота, иногда рвота (особенно при первых инфузиях). Возможны также мышечные боли, судороги, резкое снижение артериального давления, кишечные кровотечения, загрудинные боли. Выраженность этих проявлений можно уменьшить при одновременном использовании нестероидных противовоспалительных средств (ацетилсалициловой кислоты) и H1-блокаторов (антигистаминных препаратов), которые назначают до, через 3 ч после начала и в конце введения. Если такая терапия неэффективна, то в начале каждого введения в инфузионную систему вводят гидрокортизон. Помимо общих и желудочно-кишечных расстройств, описанных выше, отмечается токсическое действие и на другие органы и системы: гепатотоксичность (характеризуется транзиторным повышением активности трансаминаз и щелочной фосфатазы), миелотоксичность (гемолиз, анемия и тромбоцитопения). Особое внимание при лечении амфотерицином В следует обращать на функцию почек, поскольку из-за нефротоксичности возможны развитие интерстициального нефрита, тубулярного ацидоза и повышение уровня мочевины, остаточного азота и креатинина в сыворотке крови. Небольшое повышение этих показателей несущественно. При умеренном увеличении целесообразно изменять режим введения препарата, увеличивая интервалы между введениями. При отсутствии эффекта или при значительном повышении биохимических показателей лечение следует прекратить до полной их нормализации. В случаях, когда этот процесс занимает несколько дней, лечение можно возобновить с прежней дозы, а если перерыв будет более длительным, то с меньшей дозы. Нефротоксичность можно в какой-то степени уменьшить или даже предотвратить путем дотации натрия.
   Другими нежелательными реакциями при назначении амфотерицина В являются метаболические нарушения, характеризующиеся снижением уровня калия и магния в сыворотке крови. Гипокалиемия может быть выраженной и приводить к нарушению функции миокарда с развитием аритмий и миокардиодистрофий, сопровождающихся соответствующими изменениями на ЭКГ. Необходимо постоянно контролировать уровень этих электролитов и проводить соответствующую коррекцию. Иногда лечение осложняется химическим тромбофлебитом, вероятность которого снижается при добавлении гепарина непосредственно перед введением. При интратекальном введении антибиотика возможны нейротоксические реакции в виде парезов, тремора и судорог.
   В связи с высокой токсичностью назначать амфотерицин В следует только по строгим показаниям, в тех случаях, когда другие противогрибковые препараты неэффективны. Лечение проводится под постоянным (не реже 1 раза в 5-10 дней) контролем функции печени и почек, уровня калия и магния в сыворотке крови и общего анализа крови. Применение этого антибиотика противопоказано при индивидуальной непереносимости, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы и диабете. При лечении амфотерицином В надо помнить, что препарат может усиливать эффект сердечных гликозидов (особенно на фоне гипокалиемии) и курареподобных миорелаксантов.
   Широкий антимикотический спектр амфотерицина В, с одной стороны, и многочисленные серьезные побочные реакции, с другой, заставили специалистов искать другие лекарственные формы препарата. В 80-е годы проводились исследования амфотерицина В, заключенного в липидную оболочку, и было выявлено уменьшение на 30-50% частоты токсических проявлений без снижения его эффективности. В последние годы появилось несколько коммерческих препаратов липидной формы амфотерицина В. Они включают: липосомальный амбизом амфоцил (коллоидная взвесь липидные пузырьки - амфотерицин В) и абельцет (амфотерицин В - липидный комплекс). Bсe эти препараты различаются по размеру липосомных пузырьков, структуре, фармакокинетике, а возможно, и по клинической эффективности в отношении некоторых форм инвазивных микозов; о чем, впрочем, судить в настоящее время не представляется возможным, поскольку лишь отдельные клиники обладают опытом использования нескольких таких препаратов.
   Наиболее известен у нас препарат амбизом, который представляет собой истинную липосомальную формулу. Липосомы - это цельные сферические везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде некоторых полярных липидов, таких как фосфолипиды и холестерин. При гомогенизации в водном растворе фосфолипиды образуют единичные или множественные концентрические бислойные мембраны. Наличие липофильных групп у амфотерицина В позволяет этому соединению встраиваться в липидный бислой липосом. Диаметр липосом в амбизоме составляет 60 нм. Находясь в циркуляторном русле, препарат может оставаться интактным в течение длительного времени, что, вероятно, объясняет его меньшую токсичность по сравнению с чистым амфотерицином В. Препарат распределяется в виде интактных липосом в тканях, в которых имеются очаги грибковой инфекции. При этом липосомы связываются с внешней поверхностью клеточной стенки гриба, а затем происходит высвобождение активного компонента. Считается, что после высвобождения амфотерицин В переносится к богатой эргостеролами мембране клетки гриба. Спектр действия амбизома соответствует таковому амфотерицина В. Взаимодействие с клетками грибов происходит как вне, так и внутри макрофагов, что очень важно, поскольку грибы относятся к внутриклеточным инфекциям и могут персистировать в макрофагах. В отличие от амфотерицина B амбизом характеризуется меньшим объемом распределения, меньшей величиной почечного клиренса (поскольку липосомы слишком велики, чтобы выводиться из сосудистого русла в процессе гломерулярной фильтрации). Показания к назначению амбизома практически такие же, как и для амфотерицина В, но, учитывая меньшую токсичность, его рекомендуют и для профилактики инвазивных микозов у онкологических больных, а также при пересадке паренхиматозных органов и костного мозга. Как и амфотерицин В, амбизом вводят внутривенно капельно в течение 30-60 мин. Старшим детям препарат назначают ежедневно из расчета 1-3 мг на 1 кг массы тела в зависимости от тяжести заболевания. Специальных рекомендаций по дозировке препарата в раннем возрасте нет и амбизом назначают в дозах, сопоставимых с дозами для взрослых, из расчета на 1 кг массы тела. Средний курс составляет 2-4 нед, но при необходимости может быть продлен. Из побочных реакций чаще отмечаются тошнота, рвота, умеренные головные боли, а также нарушение функции почек, повышение активности печеночных ферментов и гипокалиемия. Ни в одном случае применения амбизома не зарегистрировано развитие флебитов. Терапию амбизомом, как и амфотерицином В, следует проводить при постоянном (не реже 1 раза в неделю) контроле функции почек, печени, гемопоэза и ионного состава крови. Особенно осторожно амбизом применяют в сочетании с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Лечение больных с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, проводят только после окончания гемодиализа. При назначении препарата больным сахарным диабетом следует помнить, что каждый флакон амбизома содержит 900 мг сахарозы.
   Амфоцил представляет собой коллоидную взвесь амфотерицина В, состоящую из эквимолярных количеств антибиотика и сульфата холестерина. Частицы размером 122 нм имеют дископодобную форму. При внутривенном введении препарат быстро захватывается клетками печени. В настоящее время в мире не накоплено достаточно клинических данных для оценки эффективности этого препарата, хотя есть сообщения о положительных результатах его использования при аспергиллезе легких у взрослых. Авторы указывают также, что при назначении амфоцила реже отмечается нефротоксическое действие, чем при использовании амбизома, а эффективность обоих одинакова.
   Абельцет - липидный комплекс амфотерицина В - представляет собой сочетание амфотерицина В с двумя липидами (димиристоилфосфатидилхолином и димиристоилфосфатидилглицеролом) с соотношением лекарственного вещества и липидов 1:1. Объем клинических испытаний этого препарата на настоящий момент невелик, но его используют у взрослых при тяжелых кандидозах, аспергиллезе, криптококкозе и других тяжелых грибковых заболеваниях. Окончательные выводы об эффективности препарата делать еще рано.
   Таким образом, амфотерицин В, активно используемый в течение уже более 40 лет, не утратил своего значения и повсеместно назначается клиницистами при глубоких микозах. Однако широкое его применение в педиатрической практике ограничивается сложностью введения препарата, многочисленными побочными действиями и незначительной эффективностью при поражении ЦНС. Поиск иных лекарственных форм препарата, вероятно, откроет новые перспективы его использования.
   Следующим антибиотиком из группы полиеновых является амфоглюкамин. Он представляет собой водорастворимый препарат амфотерицина В, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и предназначен для применения внутрь. По спектру действия он соответствует амфотерицину В. Амфоглюкамин применяют при кандидозах желудочно-кишечного тракта, кандидоносительстве, висцеральном кандидозе, кокцидиоидозе, криптококкозе, гистоплазмозе, хромомикозе, бластомикозе, плесневых микозах. Препарат назначают 2 раза в сутки после еды. Разовые дозы для детей составляют: до 2 лет - 25 000 ЕД (1/4 таблетки), от 2 до 6 лет - 100 000 ЕД (1 таблетка), от 6 до 9 лет - 150 000 ЕД, от 9 до 14 лет - 200 000 ЕД, старше 14 лет - от 200 000 до 500 000 ЕД. Продолжительность курса от 10 - 14 дней до 3 - 4 нед в зависимости от тяжести заболевания. При необходимости и отсутствии побочных реакций после 5-7-дневного перерыва возможно назначение повторных курсов той же продолжительности. Побочные реакции при использовании амфоглюкамина аналогичны таковым при применении амфотерицина В, но выражены в меньшей степени (чаще отмечается нефротоксичность). Применение амфоглюкамина противопоказано при индивидуальной непереносимости и заболеваниях почек с выраженным нарушением их функции. Меры предосторожности при лечении амфоглюкамином те же, что и при назначении амфотерицина В.
   Последним на настоящий момент представителем полиеновых антибиотиков является натамицин. Этот препарат оказывает фунгицидное действие на большинство патогенных дрожжевых грибов, особенно Candida albicans, дерматофиты к нему менее чувствительны. Как и все другие препараты этой группы, натамицин практически не абсорбируется и, следовательно, оказывает лишь местное антимикотическое действие. Поэтому показанием к назначению натамицина внутрь служит кандидоз желудочно-кишечного тракта. Таблетки для приема внутрь покрыты оболочкой, которая защищает препарат от воздействия желудочного сока и позволяет растворяться только в кишечнике. Препарат применяют у детей старшего возраста, которые могут глотать таблетки целиком. Не исключена возможность его назначения в виде части таблетки детям раннего возраста, поскольку у них снижена кислотность желудочного сока, благодаря чему инактивация натамицина в желудке будет незначительной. В зависимости от возраста назначают по 1 таблетке 2 - 4 раза в день. Курс лечения составляет в среднем 1 нед. Надо помнить, что при заболеваниях, сопровождающихся повышением кислотности желудочного сока, активность препарата может снижаться. Побочные реакции при применении натамицина редки и немногочисленны, в основном это тошнота и диарея в первые дни лечения. Эти симптомы исчезают самостоятельно на фоне терапии. Противопоказанием к назначению натамицина служит лишь повышенная чувствительность к компонентам препарата.
   Следующая группа антимикотических средств представлена флуцитозином, механизм противогрибкового действия к которого принципиально отличается от такового полиеновых антибиотиков. Флуцитозин является фторированным пиримидином. Клетки чувствительных возбудителей поглощают флуцитозин и дезаминируют его посредством специфической цитозидезаминазы в 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу. В результате этого нарушается синтез нуклеиновых кислот и РНК в клетках грибов. Таким образом, препарат дает фунгистатический эффект. Спектр действия препарата неширок и ограничивается дрожжеподобными грибами (рода Candida), Cryptococcus neoformans, а также возбудителями хромобластомикоза. Кроме того, при микозах флуцитозин в качестве монотерапии проявляет невысокую эффективность, происходит быстрое формирование устойчивых форм Candida и Cryptococcus, поэтому препарат часто назначают в сочетании с другими противогрибковыми средствами (амфотерицином В или флуконазолом). Однако при хромомикозе флуцитозин является единственно эффективным препаратом. Флуцитозин выпускается в двух лекарственных формах - для внутривенного и энтерального применения, что свидетельствует о его хорошей биодоступности. Флуцитозин в отличие от полиеновых антибиотиков довольно легко проникает через гематоэнцефалический барьер, и его концентрации в спинномозговой жидкости составляют около 75% от концентраций в плазме, что свидетельствует о возможности использования препарата при грибковом поражении ЦНС. Препарат выводится с мочой исключительно в неизмененном виде, причем при нормальной функции почек его концентрация в моче всегда немного выше, чем в плазме. Период полувыведения составляет приблизительно 6 ч. Флуцитозин назначают при кандидозе, криптококкозе, хромобластомикозе, а также при аспергиллезе, но только в комбинации с амфотерицином В. Дозировка препарата при внутривенном и пероральном введении составляет 100-150 мг/кг в сутки. Внутрь флуцитозин применяют 4 раза с интервалом с интервалом 6 ч, а внутривенно - однократно, медленно, в течение 40-60 мин. При тяжелых формах заболевания лечение обычно начинают с внутривенного введения препарата, которое продолжается 10 - 14 дней, а затем переходят на прием внутрь. При нетяжелых формах терапию сразу можно начинать энтерально. Общая длительность курса обычно составляет 2-4 нед, но при необходимости может быть увеличена до 6 нед и более. Побочные действия флуцитозина в основном те же, что и у других антимикотических препаратов. Это желудочно-кишечные дисфункции в виде тошноты, срыгиваний, однократной рвоты, реже - диареи. Гепатотоксичность может проявиться повышением активности трансаминаз в сыворотке крови. Со стороны почек отмечается главным образом нарушение азотовыделительной функции с нарастанием уровня мочевины и креатинина, но может иметь место и протеинурия, что, видимо, обусловлено интерстициальным поражением почек. Одним из серьезных побочных эффектов, возникающих при лечении флуцитозином, является миелотоксичность. При этом развивается угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией. Таким образом, при лечении этим препаратом следует контролировать гемограмму, активность трансаминаз, уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови регулярно 1 раз в 7 - 10 дней. Поскольку флуцитозин выводится с мочой, у больных с нарушением функции почек следует увеличить интервал между введениями препарата или уменьшить его дозу. Лучший терапевтический эффект можно получить при одновременном назначении флуцитозина и амфотерицина В, поскольку они проявляют синергидное действие, однако при этом не исключено и потенцирование побочных эффектов обоих препаратов. В случае возникновения побочных реакций применяют гидрокортизон или уменьшают обычную терапевтическую дозу препаратов. Следует помнить, что инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина В несовместимы и их надо вводить раздельно. Важно отметить, что при одновременном применении флуцитозина и цитотоксических иммунодепрессантов значительно возрастает риск развития лейкопении и тромбоцитопении, что требует более тщательного контроля за показателями периферической крови.
   Следующая большая группа противогрибковых препаратов представлена азольными производными. Антифунгальный эффект азолов связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой альфа-диметилазы, которая ответственна за превращение ланостерола в эргостерол, входящий в состав клеточной мембраны гриба. Изменяется липидный состав мембраны, и клетка гибнет. Группа азолов неоднородна и включает производные имидазола и триазола. К производным имидазола относятся кетоконазол и миконазол, триазола - дифлюкан (флюконазол) и итраконазол (орунгал).
   Кетоконазол обладает преимуществами по сравнению с вышеописанными препаратами, поскольку при высокой биодоступности имеет довольно широкий спектр действия. Он эффективен в отношении возбудителей кандидоза, некоторых дерматомикозов (Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp.), а также возбудителей системных микозов (Cryptococcus spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis). При приеме внутрь, как уже было сказано, препарат хорошо всасывается, метаболизируется в печени и выводится с желчью. Кетоконазол практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не может быть использован при грибковом поражении ЦНС. Его назначают внутрь для лечения некоторых системных грибковых инфекций (различных форм кандидоза, гистоплазмоза, кокцидиоидоза, хромомикоза и паракокцидиоидоза) при их нетяжелом течении, а также при онихомикозах. Кетокеназол назначают в виде таблеток 1 раз в день во время еды. Новорожденным и детям раннего возраста препарат назначают из расчета 2,5 - 5 мг/кг, далее при массе до 20 кг - 50 мг/сут, от 20 до 40 кг - 100 мг/сут, и более 40 кг - 200 мг/сут, подросткам, как и взрослым, - по 200 - 400 мг (1 - 2 таблетки) в сутки. Длительность курса в зависимости от заболевания составляет от 2 - 4 нед (например, при кандидозе желудочно-кишечного тракта) до нескольких месяцев (при онихомикозах). При приеме кетоконазола, особенно длительном, возможны многочисленные побочные - реакции желудочно-кишечные расстройства (тошнота, срыгивание, рвота и диарея), нарушения функции печени, эндокринные изменения, нарушения со стороны ЦНС. Следует отметить, что гепатотоксичность препарата проявляется не только повышением активности печеночных трансаминаз, что наблюдается практически у каждого десятого пациента, но и высоким риском развития токсического гепатита, особенно при длительном лечении. Токсический гепатит проявляется повышением температуры, вялостью, желтушным прокрашиванием кожи и склер, потемнением мочи и ахолией. Одновременно наблюдается увеличение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови, появление желчных пигментов в моче и снижение содержания стеркобилина в кале. Необходимо помнить еще об одном очень важном побочном эффекте: кетоконазол может вызвать блокаду синтеза тестостерона и кортизола, но обычно временную. Отмечаются также гинекомастия, олигоспермия и снижение либидо. Реже возможны и другие побочные проявления: головная боль, головокружения, сонливость, фотофобия, кожный зуд, артралгии, алопеция и тромбоцитопения. Учитывая вышесказанное, терапию кетоконазолом следует проводить под контролем функционального состояния печени, эндокринной системы и уровня тромбоцитов (каждые 10 - 14 дней). Препарат противопоказан больным с выраженным нарушением функции печени и повышенной чувствительностью к нему. Не следует сочетать назначение кетоконазола с антацидными препаратами, холиноблокаторами, блокаторами Н2-рецепторов, поскольку при снижении кислотности желудочного сока препарат не всасывается. Учитывая возможность эндокринных нарушений, терапию кетоконазолом следует начинать не ранее, чем через 2 нед после отмены глюкокортикоидов. Таким образом, в настоящее время кетоконазол может быть использован для лечения чувствительных к нему грибковых заболеваний, но, учитывая множественные побочные реакции, показания к его назначению ограничены. По этой же причине препарат нежелательно использовать с целью профилактики развития микозов у детей из группы высокого риска.
   Другим представителем производных имидазола является миконазол. По механизму действия препарат близок к кетоконазолу и эффективен в отношении большинства штаммов Candida spp., Aspergillus spp., Dimorphons fungi, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum sp., Torulopsis glabrata. В отличие от кетоконазола препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, но выпускается в двух лекарственных формах - для перорального и внутривенного введения. При внутривенном введении антимикотическое действие препарата усиливается, однако его способность проникать через гематоэнцефалический барьер невелика и концентрация в ликворе составляет от 10 до 40% от уровня в плазме. Показанием к назначению препарата служат микозы, обусловленные чувствительной к миконазолу флорой, за исключением случаев поражения ЦНС. Миконазол как для энтерального, так и для внутривенного введения не нашел широкого применения в клинической практике, а в литературе имеются лишь отдельные работы, посвященные его использованию. Внутрь назначают таблетки (отдельно или в сочетании с внутривенным введением) лишь для лечения и профилактики микозов желудочно-кишечного тракта. Суточную дозу делят на 3 - 4 приема. Детям раннего возраста препарат назначают из расчета 20 мг/кг в сутки, а старшим - по 250 мг (1 таблетка) 3 - 4 раза в день. При внутривенном введении детям раннего возраста доза составляет 15 - 20 мг/кг в сутки (при необходимости она может быть увеличена до 20 - 40 мг /кг), старшим - 10 мг/кг в сутки. Вводят препарат обычно однократно медленно в течение 30 - 60 мин, используя для разведения 5% раствор глюкозы или физиологический раствор, но можно вводить и капельно в несколько приемов. Длительность курса терапии обычно составляет 3 - 4 нед. При поражении ЦНС миконазол может быть использован интратекально (эндолюмбально и интравентрикулярно) детям раннего возраста в дозе от 5 до 15 мг ежедневно 1 раз в день в течение 5 - 10 дней. Миконазол, как и амфотерицин В и кетоконазол, дает многочисленные нежелательные эффекты. К ним относятся нарушение функции желудочно-кишечного тракта, печени, ЦНС, системы кроветворения, а также аллергические реакции. Желудочно-кишечные расстройства проявляются тошнотой, срыгиваниями, рвотой и диареей. После внутривенного введения возможны транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз, озноб, лихорадка, головокружение, кожная сыпь. В месте инъекций при многократном введении может развиться тромбофлебит. Внутривенно препарат следует вводить с осторожностью, поскольку при быстром введении могут возникнуть нарушения сердечного ритма и рвота. Кроме того, возможны гематологические (тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия) и биохимические (гипонатриемия и гиперлипидемия) отклонения. Назначение миконазола противопоказано при нарушениях функции печени и индивидуальной непереносимости препарата. При лечении миконазолом следует помнить, что он потенцирует действие кумариновых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, дифенина. Таким образом, использование миконазола ограничено его побочными эффектами, а применение его с целью профилактики микозов, вероятно, нецелесообразно.
   В 80-х годах была открыта новая группа противогрибковых препаратов - производные триазола, к которым относятся флуконазол и итраконазол.
   Механизм действия флуконазола килаван основан на угнетении системы цитохрома Р-450, в результате чего нарушается синтез эргостерола и повышается проницаемость клеточной мембраны гриба. В отличие от кетоконазола флуконазол не подавляет синтез тестостерона и кортизола и, следовательно, не вызывает эндокринных нарушений. Флуконазол обладает фунгистатической активностью против большинства видов грибов рода Candida, Crypticoccus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., кроме того, он эффективен в отношении Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
   Флуконазол обладает высокой биодоступностью. После приема внутрь он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, и его концентрация в крови составляет более 70% от уровня, достигаемого при внутривенном введении. Прием пищи не влияет на всасываемость, поэтому прием препарата не связан с едой, что выгодно отличает флуконазол от других антимикотических средств. Фармакологические характеристики препарата при внутривенном и энтеральном применении одинаковы. Период полувыведения составляет 30 ч, что позволяет назначать флуконазол однократно в сутки. Флуконазол хорошо проникает во все биологические среды и ткани организма, концентрация препарата в слюне и мокроте такая же, как в крови, а в роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости - даже выше. Уникальна высокая способность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер, отсутствующая у других противогрибковых средств. Содержание его в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня в плазме. Это свойство делает флуконазол препаратом выбора при поражении ЦНС, обусловленном чувствительными к нему грибами. Выводится флуконазол из организма преимущественно почками, причем около 80% - в неизмененном виде. Клиренс его находится в прямой зависимости от клиренса креатинина. Метаболитов препарата в периферической крови не обнаружено. Показанием к назначению флуконазола служат все формы и локализации кандидоза и криптококкоза (включая и поражение ЦНС), микозы кожи, обусловленные чувствительной флорой, а также глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.
   Флуконазол удобен в применении, поскольку имеет три лекарственных формы: раствор для внутривенного введения, желатиновые капсулы для приема внутрь и суспензия с апельсиновым вкусом, особенно удобная для использования в раннем возрасте. Дозировка флуконазола зависит от тяжести и локализации заболевания, но кратность введения не изменяется - препарат вводят однократно в сутки. Так, при тяжелом течении системных микозов (включая и поражение ЦНС) препарат назначают внутривенно в максимальных дозировках: новорожденным и детям раннего возраста - из расчета 12 - 15 мг на 1 кг массы тела в сутки, у старших - 200 - 400 мг/сут. Длительность курса терапии зависит от клинической эффективности и может составлять от 2 - 4 до 6 - 8 нед. При этом не обязательно весь период вводить препарат внутривенно, иногда после первых 10 - 20 дней возможен переход на пероральное применение (без пересчета дозы). При кожно-слизистой форме кандидоза доза несколько меньше и составляет 7 - 12 мг/кг в сутки у детей младшего возраста и 50 - 100 мг/сут у старших детей, при этом продолжительность лечения составляет 7 - 14 дней. При вагинальном кандидозе рекомендуется однократное применение флуконазола, однако для снижения частоты рецидивов возможно повторное назначение. При онихомикозах может потребоваться длительное назначение препарата (от 3 - 6 до 12 мес).
   Флуконазол хорошо переносится. При его использовании даже у недоношенных и доношенных новорожденных и детей раннего возраста не отмечено каких-либо серьезных нежелательных явлений. По данным литературы, наиболее распространенный побочный эффект - тошнота - встречается не более чем в 3 - 3,5% случаев. Еще реже отмечаются головная боль, сыпь, рвота, боль в животе и диарея. У некоторых пациентов со злокачественными заболеваниями и СПИДом во время лечения флуконазолом наблюдались нарушения функции печени, почек и кроветворных органов, однако связь этих расстройств с приемом препарата остается недоказанной. Несмотря на это, при длительной терапии флуконазолом следует контролировать функцию печени и почек по крайней мере 1 раз в 2 - 4 нед.
   Противопоказанием к назначению флуконазола служит повышенная чувствительность к препарату или близким по строению азольным соединениям.
   Поскольку препарат выводится почками, при нарушении их функции следует уменьшить дозу. При назначении флуконазола одновременно с кумариновыми антикоагулянтами необходимо следить за показателями протромбинового времени (возможно его увеличение). Надо помнить, что флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), поэтому при совместном их применении следует опасаться гипогликемии. Кроме того, при терапии флуконазолом может замедляться экскреция теофиллина, что увеличивает вероятность возникновения симптомов его передозировки.
   Флуконазол является безопасным и эффективным средством для лечения всех локализаций кандидоза (вызванного большинством штаммов) и криптококкоза, включая и поражение ЦНС. Препарат можно назначать детям любого возраста, начиная с периода новорожденности. Высокая эффективность и безопасность препарата позволяют широко использовать его не только для лечения, но и для профилактики развития микозов во всех возрастных группах. С профилактической целью в раннем возрасте препарат назначают из расчета 2,5 - 5 мг/кг в сутки, старшим детям - от 50 до 200 мг/сут в зависимости от степени риска развития заболевания. Длительность курса определяется индивидуально.
   Вторым представителем триазольных соединений является итраконазол. Как и все азолы, он ингибирует синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Препарат подобен кетоконазолу, но характеризуется более широким спектром действия. Итраконазол эффективен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) и дрожжевых грибов, в частности Candida spp. (включая C.albicans, C.glabrata, C.krusei). К препарату чувствительны также плесневые грибы: Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis и др. Биодоступность итраконазола высокая, что позволяет достигать достаточных концентраций в крови при пероральном приеме. Препарат всасывается особенно хорошо, если его принимают сразу после плотной еды. Хорошо распределяется в различных органах и тканях. Концентрации итраконазола в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах в 2 - 3 раза, а в тканях, содержащих кератин (особенно в коже), в 4 раза превышают его концентрации в плазме. Итраконазол проникает также в сальные железы и в меньшей степени в потовые. Препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не может быть использован при поражении ЦНС. Итраконазол метаболизируется в печени с образованием около 30 метаболитов, один из которых - гидроксиитраконазол - оказывает in vitro сравнимое с итраконазолом противогрибковое действие. Примерно 35% принятой дозы препарата выводится с мочой в виде метаболитов в течение 1 нед; в неизмененном виде выводится менее 0,03% принятой дозы. С калом в неизмененном виде выводится около 3 - 18% принятой дозы. В настоящее время, учитывая высокую концентрацию препарата в коже, итраконазол в основном применяется для лечения онихомикозов, хотя его используют и для лечения аспергиллеза, кандидоза, криптококкоза, а также гистоплазмоза, споротрихоза, паракокцидиоидоза, бластомикоза и других системных микозов, обусловленных чувствительной флорой. Препарат выпускается в виде капсул, которые принимаются целиком, чаще однократно в сутки. Этим объясняется тот факт, что опыта применения итраконазола у детей раннего возраста нет. Старшим детям его назначают по 100 - 200 мг 1 - 2 раза в сутки в зависимости от формы и тяжести заболевания. Длительность курса варьирует от 1 - 3 дней при генитальном кандидозе до 6 - 8 мес при системных микозах. Побочные реакции при терапии итраконазолом схожи с таковыми при лечении кетоконазолом, но значительно менее выражены и отмечаются реже. Следовательно, итраконазол обладает большей клинической безопасностью, чем кетоконазол. К возможным побочным действиям относятся желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность (повышение уровня трансаминаз, а при длительном приеме - развитие токсического гепатита), изменения ЦНС (головная боль, головокружение, нейропатия), аллергические и дерматологические реакции, биохимические сдвиги (гипокалиемия), отеки, а также подавление синтеза тестостерона и кортизола. Противопоказания к назначению, особые указания и взаимодействия с другими препаратами такие же, как и у кетокона зола. Одновременный прием препаратов, индуцирующих ферментные системы печени, существенно снижает биодоступность итраконазола. Таким образом, итраконазол в настоящее время широко используется преимущественно для лечения онихомикозов, поскольку характеризуется широким спектром действия и высокой клинической эффективностью, однако его можно использовать и при системных микозах, возбудители которых малочувствительны к другим противогрибковым препаратам (например, при профилактике и лечении аспергиллеза).
   В заключение следует сказать, что несмотря на значительный прогресс противогрибковой терапии проблема микозов остается очень актуальной. Дальнейшее развитие этой области фармакологии может идти по трем направлениям: совершенствование уже известных препаратов, синтезирование новых и использование иммунокорригирующих препаратов. Уже появились новые противогрибковые средства, которые в настоящее время находятся в стадии клинических испытаний. Это вориконазол, относящийся к азолам, имеющий две лекарственные формы (для внутривенного и энтерального применения) и характеризующимся широким спектром действия, включая Aspergillus. При инвазивном аспергиллезе в эксперименте на животных и in vitro отмечена высокая эффективность препарата SСН56593. Эхинокардин и пневмокардин являются новыми противогрибковыми препаратами с новой структурой. Они оказывают in vitro быстрое фунгицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки гриба. Активно идет разработка липосомального нистатина. Надо надеяться, что клинические исследования новых антифунгальных препаратов откроют новые перспективы.

Литература:

  1. Лоде X. Грибковые инфекции в ОИТ. Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в отделениях интенсивной терапии", М., 1998.
  2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1993.
   3. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, М.: Медицина, 1982.
   4. Педиатрия. Под ред. Дж.Грефа, М.: Практика, 1997.
   5. Руководство по медицине. The Merck manual". Диагностика и терапия. Под ред. Р.Беркоу, Э.Флетчера. М.: Мир, 1997.
  6. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Корнюшин М.А. Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста. Дифлюкан в лечении и профилактике кандидоза. М., Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, приложение, 1996.
   7. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов. Вестн. дерматол, 1998;2:68-71.
   8. Филин В.А., Челноков М.М., Супрун О.И., Колоколов А.В., Синчихин К.П., Курдюков В.В., Щербаков П.Л. Геликобактериоз и кандидоз - синергизм этиологических факторов заболеваний органов пищеварения ? Педиатрия, 1998;3:97-8.
   9. Andriole V. Prospects for improvement of chemotherapy of fungal infection. Second Europen Congress of Chemotherapy. Expert lectures: historical introduction and lecture abstracts. Hamburg, 1998;22-3.
   10. Fraser IS & Denning DW. Empiric amphotericin В therapy: the need for a reappraisal. Blood Reviews 1993;7:208-14.
   11. Hillery AM. Supramolecular lipidic drug delivery systems: from laboratory to clinic: a review of the recently introduced commercial liposomal and lipid-based formulations of amphotericin B. Advanced Drug Delivery Reviews 1997;24:345-63.
   12. Jennings TS & Hardin TC. Treatment of aspergillosis with itraconazole. Annals of Pharmacotherapy 1993;27:1206-9.
   13. Ribaud P & Gluckman E. Critical review of lipid amphotericin В formulations as treatment of invasive aspergillosis in patients with hematological disorders or bone marrow transplantatio/';[p-0n (BMT). Journal de Mycologie Medicale 1996;6(Suppl.l):17-20.
   14. Richardson MD & Kokki MH. Antifungal therapy in "bone marrow failure" (review). British Journal of Haematology 1998;100:619-28.
   15.Tollemar J & Ringden О. Lipid formulations of amphotericin B: less toxicity but at what economic cost? Drug Safety 1995;13:207-14.
  16. Uzun О & Anaissie "Antifungal prophylaxis in patients with hematologic malignancies: a reappraisal". Blood, 1995;86(6):2063-72.