Особенности антибиотикотерапии в педиатрии

Г.А. Самсыгина

Российский государственный медицинский университет, Москва

URL

Начало бурного развития педиатрии и особенно неонатологии приходится на 70-е годы, до этого же к назначению препаратов детям относились весьма упрощенно, рассматривая ребенка как уменьшенную модель взрослого человека. Однако развитие науки об особенностях растущего организма позволило по-новому посмотреть на эту проблему.
   Большое значение также имело интенсивное развитие клинической микробиологии, показавшее, что у детей, особенно в раннем возрасте, этиологическая структура инфекционных болезней имеет свои особенности. Необходимость довольно широкого использования новых современных антибиотиков потребовала кардинального пересмотра привычных подходов и схем антибактериальной терапии в педиатрии. Возникло понятие о педиатрической фармакологии.
   Пожалуй, самым главным отличием детского организма oт взрослого следует считать постоянное изменение физиологических процессов, определяющих характер фармакодинамики и фармакокинетики антибактериальных препаратов.
   Гестационный и хронологический возраст ребенка оказывает огромное влияние на абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию всех без исключения лекарственных препаратов, в том числе и антибактериальных. Кроме того, гестационный и хронологический возраст оказывает непосредственное влияние на преобладание тех или иных патогенов как причины инфекционного процесса, тем самым нередко определяя выбор препарата.
   Как известно, принято выделять несколько периодов детства - неонатальный (первые 27 сут жизни), грудной (до 12 мес включительно), период раннего детства (до 3 лет включительно), период собственно детства (до 10 лет) и подростковый (до 18 лет). Детский и подростковый периоды нередко объединяют, выделяя тем не менее дошкольный и школьный периоды.
   Наиболее интенсивные изменения в становлении функций важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, таких как функции почек, печени, легких, желудочно-кишечного тракта, эндокринной, иммунной и других, приходятся на первые 3 года жизни. Причем, чем моложе ребенок, тем более выражены эти изменения; так на 1-м году жизни они более значимы, чем на 2-м и 3-м годах. В течение 1-го года жизни они наиболее выражены в 1-й месяц по сравнению с последующими 11 мес. А если говорить о неонатальном периоде, то наибольшие изменения гомеостаза и функциональной активности органов и систем происходят в период ранней неонатальной адаптации, т.е. в первые 6 сут жизни.
   Таким образом, организм ребенка первых суток жизни по своим показателям неоднозначен организму 3-дневного ребенка, организм ребенка, возраст которого 1 нед, отличается от организма ребенка в возрасте 1 мес, а тем более - нескольких месяцев жизни или 1 года. Годовалый ребенок отличается от 3-летнего, а 3-летний - от школьника 7 лет, подростка и тем более 17 - 18- летнего юноши.
   Гестационный возраст также накладывает свой отпечаток, так как гомеостатические функции органов и систем недоношенного новорожденного и ребенка первых месяцев жизни существенно отличаются от таковых у доношенного. А степень недоношенности усиливает и изменяет эти различия.
   Из всего многообразия постоянно меняющихся физиологических процессов растущего и развивающегося организма ребенка наибольшее влияние на фармакокинетику и фармакодинамику антибактериальных препаратов оказывают:
   - характер и интенсивность абсорбции, тесно связанные при приеме препарата внутрь с функциональными характеристиками желудочно-кишечного тракта ребенка, при парентеральном введении - с параметрами его гемодинамики и метаболизма;
   - активность ферментных систем;
   - объем экстрацеллюлярной жидкости;
   - концентрация белка в плазме крови;
   - функциональная зрелость органов выведения, прежде всего почек и печени.
   Желудочно-кишечный тракт ребенка, особенно раннего возраста, характеризуется более низкой кислотностью желудочного сока, а следовательно, более высоким рН. Это делает значительно более стабильным фармакологический эффект таких препаратов, как макролиды, способствует повышению абсорбции пенициллина V, но существенно снижает абсорбцию хлорамфеникола.
   Большое влияние на величину желудочно-кишечной абсорбции антибиотиков оказывает иное, чем у взрослых, соотношение протяженности кишечника и массы тела. Оно существенно больше у детей, чем у взрослых. И чем меньше ребенок, тем это различие более выражено. Таким образом, у детей первых месяцев жизни и новорожденных возможности для абсорбции препаратов значительно выше. Этот феномен усиливается за счет таких особенностей желудочно-кишечного тракта, как большее время транзита содержимого кишечника, т.е. большая временная экспозиция для абсорбции, нерегулярная перистальтика, что также может усиливать абсорбцию препарата. Кроме того, определенную и немаловажную роль играет значительно более высокая активность фермента двенадцатиперстной кишки b-глюкоронидазы, отмеченная у детей первых месяцев жизни, особенно у новорожденных. b-Глюкоронидаза обусловливает деконъюгацию антибактериальных препаратов, выводимых через билиарный тракт, что в свою очередь вызывает их последующую реабсорбцию в кровь. Это можно проиллюстрировать более высокой пиковой концентрацией пенициллина V при приеме его внутрь у новорожденных детей по сравнению с таковой у грудных детей и детей раннего возраста.
   Еще одна особенность зависимости эффективности и безопасности антибиотических препаратов у детей от состояния желудочно-кишечного тракта заключается в том, что период раннего детства - это период становления биоценоза вообще и кишечного биоценоза, в частности. Первые 2 - 3 сут жизни характеризуются низким уровнем контаминации желудочно-кишечного тракта. На 3 - 5-е сутки жизни степень микробной контаминации возрастает в геометрической прогрессии, причем лидируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые могут быть представлены 6 - 12 видами и более. Лишь на 3 - 7-е сутки наблюдается размножение бифидо- и лактобактерий, оказывающих сдерживающее влияние на грамотрицательную и грамположительную условно-патогенную микрофлору. Это период так называемого физиологического дисбактериоза. Становление нормального биоценоза за счет постепенного нарастания нормальной индигенной микрофлоры в кишечнике и постепенного вытеснения транзиторных условно-патогенных видов микроорганизмов занимает не менее 3 мес. Но у части детей окончательного становления биоценоза не наблюдается на протяжении всего первого года жизни.
   Очевидно, что назначение детям первого года жизни, а тем более первого месяца и первых дней жизни, антибиотиков, оказывающих непосредственное антибактериальное воздействие на индигенную микрофлору кишечника может грубо нарушить интимные процессы становления нормального биоценоза. Следствием этого является формирование стойкого дисбиоценоза с развитием вторичной лактазной и иной ферментативной недостаточности. Клинически это нередко проявляется так называемой постантибиотической диареей, в основе которой лежит энтероколит, вызванный аэробной или анаэробной условно-патогенной или грибковой микрофлорой. Возможны и вирусно-микробные или вирусно-грибковые ассоциации (в частности, ассоциации с цитомегаловирусом человека). В тяжелых случаях возможно развитие наиболее грозного осложнения антибактериальной терапии - псевдомембранозного энтероколита.
   Такое воздействие на биоценоз желудочно-кишечного тракта присуще большинству антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов, независимо от метода их введения. Среди них следует особо отметить ампициллин как наиболее опасный в этом отношении антибиотик.
   Существенное влияние на кишечный биоценоз оказывают цефалоспорины, особенно препараты с двойным путем выведения (почечным и печеночным). Это - цефтриаксон и цефоперазон. Аминогликозиды, особенно при приеме внутрь, способны вызывать почти полную стерилизацию кишечника с последующим бурным и неуправляемым заселением его самой разнообразной микрофлорой. Эти же группы антибиотиков способствуют пролиферации (размножению) грибов, особенно рода Candida, а у детей более старшего возраста - грибов рода Aspergillus.
   Минимальное воздействие на биоценоз кишечника оказывают макролиды, которые существенно не влияют на аэробных и анаэробных представителей индигенной микрофлоры и характеризуются незначительной антифунгальной и антипаразитарной активностью.
   Все вышесказанное определяет необходимость весьма обдуманного подхода к выбору антибактериальной терапии, при котором, помимо особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата, необходимо также учитывать:
   - возраст ребенка и соответствующие этому возрасту онтогенетические особенности желудочно-кишечного тракта и его биоценоза;
   - особенности вскармливания;

- предшествующее функциональное состояние желудочно-кишечного тракта.
   Так, при грудном вскармливании в организме ребенка присутствует достаточное количество секреторного IgA и ряда биологически активных веществ, поддерживающих рост и размножение лакто- и бифидофлоры, подавляющих размножение условно-патогенных микроорганизмов. При вскармливании кисломолочными смесями рН в кишечнике ниже, что замедляет и снижает абсорбцию, например макролидов и пенициллинов. При вскармливании пресными адаптированными смесями, наоборот, появляется тенденция к подщелачиванию химуса, что снижает абсорбцию хлорамфеникола, но повышает абсорбцию пенициллинов.
   Предшествующее функциональное состояние желудочно-кишечного тракта может свидетельствовать о нарушении процесса становления биоценоза, наличии кандидоза. Особенно важно знать о предшествующих заболеваниях, которые могли быть причиной развития дисбактериоза, ферментативной недостаточности, функциональной диареи или запоров.
   Если же при выборе антибиотика учесть эти параметры невозможно, необходима "терапия сопровождения", сутью которой являются смягчение и в идеале нивелировка отрицательного воздействия антибиотика на организм ребенка. Это назначение эубиотиков, фунгицидов местного (нистатин) или системного действия (дифлюкан), специализированных смесей, содержащих лакто- и бифидобактерии (лактофидус и др.), смесей с низким содержанием лактозы (ALL 110 и др.), ферментов и ряда других препаратов.
   Как уже отмечалось, помимо особенностей желудочно-кишечного тракта на биотрансформацию лекарственных веществ в детском возрасте большое воздействие оказывают особенности метаболизма растущего организма. Из них основные:
   - активность ферментных систем организма ребенка;
   - способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы;
   - объем экстрацеллюлярной жидкости;
   - зрелость экскреторных систем организма ребенка.
   Активность ферментных систем организма новорожденного, несомненно, оказывает существенное влияние на процессы биотрансформации лекарственных препаратов. В этом отношении большую роль играют активность глюкоронилтрансферазы (ГТФ) печени, участвующей в конъюгации ряда антибиотиков, и уровень тубулярной экскреции конъюгатов препаратов. Известно, что до 7 сут жизни уровень ГТФ снижен, а уровень тубулярной экскреции конъюгатов на протяжении нескольких первых месяцев жизни ниже такового у взрослых. Причем у недоношенных новорожденных эти особенности гомеостаза значительно более выражены и существуют на протяжении более длительного времени, чем у доношенных новорожденных. Именно с недостаточностью активности ГТФ печени и низким уровнем экскреции конъюгированных препаратов связывают токсическое действие хлорамфеникола у новорожденного - так называемый "синдром серого младенца", сутью которого являются прогрессирующее снижение артериального давления, коллапс, приводящий к развитию шока.
   Необходимо отметить, что метаболические расстройства, легко возникающие у детей раннего возраста при тяжелых инфекциях, такие как гипоксия, ацидоз, накопление шлаков, способствуют кумуляции лекарственных препаратов. Они являются их конкурентами на уровне рецепторов альбумина плазмы и ГТФ печени, а также ферментов, ответственных за тубулярный транспорт в канальцах почек. Таким образом, концентрации антибиотиков в организме ребенка возрастают, что может обусловить их токсическое воздействие или усилить его. С другой стороны, некоторые антибиотики, в частности новобиоцин, цефалоспорины I поколения и сульфаниламиды, сами обладают способностью ингибировать эти ферменты, с чем связывают, например, развитие желтухи и повышение уровня печеночных ферментов.
   Некоторые цефалоспориновые антибиотики (цефтриаксон, моксалактам) в обычных терапевтических дозах способны если не вытеснять (вследствие более низкого аффинитета к молекуле альбумина) билирубин из связи с альбумином, то хотя бы связывать свободные рецепторы альбумина, тем самым задерживая связывание и выведение билирубина из тканей. Это также вызывает развитие желтухи, а в периоде новорожденности может стать причиной развития ядерной энцефалопатии. У недоношенных и морфофункционально незрелых новорожденных, особенно у детей первой недели жизни, перечисленные выше изменения могут быть весьма выражены и вызывать явную патологию. Этому способствуют низкий уровень альбумина, низкая активность ГТФ печени, более высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера по отношению к билирубину и более высокий уровень лизиса эритроцитов (в результате которого и образуются повышенные количества непрямого билирубина). К подобному эффекту могут приводить также высокие концентрации (выше терапевтических) цефаперазона.
   Уменьшить эти проявления в какой-то мере помогает "терапия сопровождения" в виде заместительных инфузий альбумина, назначения фенобарбитала (индуктора синтеза ГТФ), фототерапия с целью выведения водорастворимых метаболитов непрямого билирубина. Однако своевременное и адекватное проведение такой терапии требует ряда дополнительных мероприятий:
   - проведения обязательного биохимического мониторинга;
   - наличия ряда технологических средств выхаживания и лечения - лампы фототерапии, инфузаторы-дозаторы;
   - использования интенсивных методик типа внутривенного капельного введения.
   Безусловно, это значительно увеличивает стоимость лечения больного ребенка и делает его более сложным, агрессивным и в какой-то степени более опасным.
   Способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы, в частности с альбумином, также оказывает существенное влияние на его транспорт к тканям организма, в первую очередь к очагу или очагам воспаления. Низкий уровень альбумина в плазме крови, характерный для детей раннего возраста, особенно для новорожденных и недоношенных, резко снижает эффективность подобных препаратов. Это относится, в частности, к таким препаратам как цефтриаксон и нафциллин. Так, наши наблюдения и данные зарубежных исследователей свидетельствуют о низкой (не выше 50%) антибактериальной активности цефтриаксона у новорожденных детей, страдающих гнойным менингитом. Возможно, что одной из основных причин этого является значительно более низкая способность цефтриаксона связываться с белками плазмы у новорожденного, чем у детей более старшего возраста, у которых он проявляет и значительно более высокую антибактериальную активность. Поэтому очевидна нецелесообразность использования этих препаратов у новорожденных и детей первого триместра первого года жизни.
   К антибиотикам, антибактериальная активность которых практически не зависит от уровня белков плазмы, относятся цефалоспорины - цефазолин, цефамандол, цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим; аминогликозиды - гентамицин, амикацин, тобрамицин; карбопенемы, уреидопенициллины (например, азлоциллин), хлорамфеникол, гликопептиды (ванкомицин). Очевидно, что их антибиотическое действие не будет снижено в условиях физиологической или патологической гипопротеинемии.
   Важным фактором, определяющим особенности биотрансформации лекарственных препаратов и антибиотиков в том числе, является объем экстрацеллюлярной жидкости. Известно, что у детей он значительно больше, чем у взрослых. Причем чем моложе ребенок или чем он менее зрел, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных внеклеточная жидкость составляет 45%, т. е. практически половину массы тела. В течение первых трех месяцев жизни объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза, а затем его снижение происходит более постепенно.
   Большинство лекарственных средств первоначально распределяется во внеклеточной жидкости. Поэтому значительно больший объем распределения способен оказать существенное влияние на фармакодинамику препарата. В частности, замедляется время достижения пиковой концентрации в крови, т.е. препарат начинает оказывать терапевтическое действие заметно позднее. Например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных, а у доношенных новорожденных - позднее, чем у детей более старшего возраста. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Вот почему у недоношенных новорожденных и доношенных детей 1-й недели жизни нет необходимости двукратного введения аминогликозидов. Более того, двукратное введение повышает риск токсического воздействие этих препаратов, в частности развития глухоты.
   Особенности распределения антибиотиков в организме ребенка тесно связаны и со зрелостью экскреторных систем и прежде всего зрелостью почек.
   Большинство бета-лактамных антибиотиков, которые в последние годы наиболее широко используются в педиатрии (пенициллины, цефалоспорины), и аминогликозиды экскретируются преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20 - 1/30 от таковой у взрослого человека, и обусловлено это в основном олигонефронией. К одному году жизни величина клубочковой фильтрации достигает приблизительно 70 - 80 % величины взрослого человека, и только в 2 - 3-летнем возрасте она соответствует величине взрослого. Становление тубулярных функций почек идет еще более медленными темпами и может достигнуть уровня, свойственного взрослому человеку, только к 5 - 7 годам, а по некоторым параметрам даже позже.
   Эти особенности функции почек приводят к удлинению периода полувыведения большинства антибиотиков. Причем наиболее выражен этот феномен у детей первого полугодия жизни. Заболевания, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом.
   В связи с этим необходим постоянный контроль почечных функций ребенка хотя бы по величине суточного диуреза с соответствующей корректировкой доз. Однако опыт показывает, что если измерение диуреза хотя и не всегда, но проводится, это тем не менее не учитывается при проведении антибактериальной терапии.
   Надо отметить, что предшествующая, в частности внутриутробная, патология может существенно сказываться на функциональном состоянии почек. Наши наблюдения и данные литературы показали, что у детей, перенесших внутриутробную гипоксию, имеет место выраженная функциональная недостаточность почек, обусловленная их большей незрелостью, более значимой олигонефронией, более поздним становлением тубулярных функций. В случаях же предшествующей внутриутробной инфекции в части случаев имеет место врожденный интерстициальный нефрит, что способствует реализации нефротоксического эффекта таких антибиотиков, как цефалоспорины и аминогликозиды.
   Говоря об особенностях антибиотикотерапии у детей, нельзя не упомянуть о том, что дети первых дней и месяцев жизни могут быть "невольными" реципиентами антибиотиков, когда последние назначаются беременной женщине или кормящей матери. Безусловно, врач должен обладать достаточной инфрмацией о проникновении каждого из используемых препаратов через плаценту и в грудное молоко для того, чтобы избежать поступления антибиотика к ребенку или, наоборот, учесть и использовать это в лечении самого ребенка.
   Наконец, и это чрезвычайно важный аспект антибиотикотерапии в педиатрии, необходимо ясное понимание, что для детского возраста характерны не только свои особенности фармакодинамики и фармакокинетики антибиотиков, но также и принципы их выбора.
   Дело в том, что возраст человека оказывает огромное влияние на этиологическую структуру возбудителей инфекционных заболеваний, и совершенно неправильно поэтому переносить информацию о наиболее распространенных патогенах из взрослой практики в педиатрию. Например, этиологическая структура бронхитов и пневмоний достаточно хорошо изучена. Но в зависимости от возраста она претерпевает явные изменения, существенно различаясь в неонатальном, детском и подростковом периодах жизни человека.
   Первоначальный выбор антибиотикотерапии при острой, а тем более ургентной инфекции производится эмпирически. Поэтому незнание современной этиологической структуры инфекционных заболеваний у детей и их зависимости от возраста ребенка может привести к неудаче терапии в целом.
   Все вышеперечисленные особенности являются основой для современного учения об антибактериальной терапии детского возраста, которое только-только начинает развиваться и требует к себе пристального внимания со стороны фармацевтов и фармакологов, исследователей-теоретиков и педиатров-клиницистов.