Злокачественная гипертермия

Richard F. Kaplan, M. D.
Профессор анестезиологии и педиатрии

Children's National Medical Center
Вашингтон, округ Колумбия 20010

URL

Злокачественная гипертермия (ЗГ)- злокачественное состояние гиперметаболизма скелетных мышц, вызываемое летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином, и, вероятно, стрессом и нагрузкой. Частота этого злокачественного синдрома составляет примерно 1 на 60,000 случаев общей анестезии с применением сукцинилхолина, и 1 на 220,000 случаев, когда сукцинилхолин не используется (1). Абортивные, умеренно выраженные формы ЗГ встречаются с частотой 1 на 4,500 случаев общей анестезии без использования сукцинилхолина, причем у детей чаще, чем у взрослых.

Патофизиология

В настоящее время считают, что основной патофизиологический механизм при ЗГ состоит в освобождении избыточного количества калия из саркоплазматического ретикулума (2). Накопление избытка калия в цитоплазме миоцитов запускает цепь гиперметаболических реакций, которые включают в себя: 1) активацию контрактильных элементов, 2) гидролиз АТФ, 3) образование тепла, 4) поглощение кислорода, 5) образование СО2 и лактата, 6) разобщение процессов оксидации и фосфорилирования, и 7) конечное разрушение клетки с освобождением внутриклеточного содержимого (креатинкиназы, К+, Са++, и миоглобина). У всех предрасположенных к злокачественной гипертермии (ПЗГ) свиней обнаружен дефект кальций-освобождающих каналов (рианодиновый рецептор (RYRI() (3). Рианодиновый рецептор представляет из себя большой белок, состоящий из 5,032 аминокислот, соединяющий промежуток между Т-трубочками и саркоплазматическим ретикулумом (СР) и выполняющий функции канала, через который происходит выход Са++ из СР. Как показали исследования, при использовании галотана рианодиновые рецепторы остаются в открытом положении и таким образом выпускают больше Са++ (4). У свиней был обнаружен и исследован ген, отвечающий за RYRI. У всей предрасположенной к ЗГ (ПЗГ) популяции свиней в нуклеотиде 1843 тимин замещен на цитозин, а это в свою очередь приводит к тому, что в белке RYRI в позиции 615 цистеин замещается аргинином (5). Данный генетический дефект был легко обнаружен при исследовании генетического материала из эстрагированных из крови лимфоцитов. Проведенные у людей молекулярные методы изучения генов позволили определить ген или несколько генов в 19-й хромосоме в участке 13.1, который(ые), по всей видимости, отвечают за предрасположенность отдельных пациентов к ЗГ (7). Данный генетический участок отвечает за рианодиновый рецептор. Таким образом считалось, что у людей, также как и у свиней, точечная мутация в рианодиновом рецепторе является причиной всех случаев предрасположенности к ЗГ. К сожалению, генетические причины случаев предрасположенности к ЗГ у людей являются намного более сложными, чем у свиней. Во-первых, только 2 из более чем 100 семей людей с предрасположенностью к ЗГ имеют точечную мутацию подобную той, которая обнаруживается у свиней (8). Во-вторых, случаи ПЗГ сочетаются с другими типами дисфункции мышечной ткани, а гены, в ведении которых находятся подобные нарушения, не соседствуют с геном RYRI. Более того, другие исследования до сих пор выявляют такие семьи с предрасположенностью к ЗГ, в которых в 19-й хромосоме в участке 13.1 никакого гена, отвечающего за рианодиновый рецептор, не обнаруживается вообще. И, наконец, случаи предрасположенности к ЗГ у свиней носят рецессивный характер, а значит, отличаются по своей сути от случаев ПЗГ у людей, так как у последних они наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Обобщая все вышесказанное, отметим, что ПЗГ у людей полиэтиологична. В рианодиновом рецепторе, например, могут существовать и другие дефекты. Известно, что у пациентов с ПЗГ нарушается метаболизм липида IP3 (инозитол 1,4,5-трифосфата), так же как и других жирных кислот. Помимо этого, при ПЗГ обнаруживается дефект натриевых (Na+) каналов (9). Все вышеописанные дефекты, каждый по-своему, способствуют накоплению избыточного количества кальция в цитоплазме миоцитов и поэтому могут служить пусковым механизмом в развитии ЗГ. Хотя в изучении ЗГ был сделан большой прогресс, мы до сих пор в полной мере не понимаем патофизиологичесие механизмы этого состояния у людей.

Дифференциальный диагноз

Классические признаки ЗГ включают в себя тахикардию, тахипноэ, лихорадку, генерализованную ригидность мышц, метаболический и респираторный ацидоз, снижение насыщения гемоглобина кислородом в центральной венозной крови и гиперкапнию, и увеличение СО2 в конце выдоха (ЕТСО2). Все анестезиологи должны суметь распознать фульминантный, классический эпизод ЗГ и лечить его активным путем. Клиницист должен пытаться справиться с этим потенциально угрожающим жизни состоянием в максимально ранние сроки, не дожидаясь, пока проявятся все классические признаки, позволяющие достоверно поставить диагноз ЗГ. Пытаясь диагностировать и лечить ЗГ в более ранние сроки, мы можем допустить ошибку в диагнозе и спутать ЗГ с другой патологией. Два нижеследующих достоверных признака ЗГ позволяют не допустить ошибки в диагнозе: 1) увеличенное ЕТСО2, и 2) увеличение частоты сердечных сокращений и повышение температуры.

Повышение ЕТСО2 является наиболее достоверным клиническим признаком ЗГ. Любое увеличение ЕТСО2 на 5 мм рт. ст. и более сверх установленной нормы должно быть тщательно анализировано. Некоторые случаи ЗГ в самом начале не всегда сопровождаются увеличением ЕТСО2 сверх установленной нормы. Это может быть связано с гипервентиляцией, погрешностями при измерении ЕТСО2, или наличием большой разницы между показателями ЕТСО2 и концентрации СО2 в артериальной крови. ЗГ приводит к росту ЕТСО2, однако в таблице 1 приведены и другие причины повышения ЕТСО2 .

Эпизоды увеличения частоты сердечных сокращений или повышения температуры (более чем на 2( С в час или 1( F за 15 мин) также должны быть подвергнуты тщательному анализу. Не связанные со ЗГ причины должны быть быстро выявлены и устранены (таблица 2). В таблице 2 особое внимание обратите на то, что при интоксикации кокаином возникает состояние гиперметаболизма, которое сопровождается тахикардией, лихорадкой и ригидностью мышц, о чем необходимо помнить при проведении дифференциального диагноза.

Если какую-либо другую причину состояния гиперметаболизма быстро выявить не удается, то выносят диагноз ЗГ и начинают проводить лечение в соответствии с поставленным диагнозом. Не вписывающиеся в классическую картину ЗГ ситуации заставляют ошибаться не только обычных клиницистов, но и опытных экспертов. Пытаясь улучшить состояние дел в диагностике ЗГ, Североамериканский Совет по изучению злокачественной гипертермии разработал клиническую шкалу предрасположенности к ЗГ, позволяющую оценить вероятность возникновения ЗГ путем интерпритации определенных патологических признаков и лабораторных данных, которые имеют место при сходном со ЗГ клиническом состоянии (протокол заседания Совета, Marilyn Larach, 1993).

Терапия острого фульминантного состояния

Необходимо всегда иметь под рукой план действий на случай возникновения эпизода ЗГ, а персонал, работающий в операционной, должен быть несколько раз проинструктирован по этому поводу. Все необходимое оборудование, мониторы, интубационные трубки, лед и лекарства также должны быть всегда подготовленными. В таблице 3 указано все то, что может потребоваться при терапии ЗГ.

В таблице 4 представлены пересмотренные рекомендации по лечению фульминантной формы ЗГ, разработанные в 1993 году Американской Ассоциацией по изучению злокачественной гипертермиии (MHAUS). Нижеследующие рекомендации заслуживают особого внимания и требуют комментариев (цифры и буквы далее в тексте соответствуют тем, что представлены в таблице 4):

1. Хотя в настоящее время мы имеем возможность диагностировать и эффективно лечить ЗГ, смертельные исходы все-таки бывают, несмотря на оптимально проведенную терапию. Время является нашим главным союзником, важно его не потерять. Если нет возможности сразу остановить хирургическое вмешательство, то анестезиологу следует перейти к использованию нетриггерных медикаментозных препаратов. MHAUS больше не рекомендует менять наркозный аппарат, ситему циркуляции или адсорбент. На это уходит очень много времени и не приводит к сколько-нибудь значимому ускорению элиминации ингаляционных анестетиков из организма пациента (10). При ЗГ не рекомендуется также использовать контур Мейплсона D (или Бейна), так как гиперпродукция СО2 во время ЗГ может привести к феномену повторного вдыхания отработавших газов, даже если поток свежего газа достаточно велик.

2. Дантролен является жизнеспасающим препаратом. Он уменьшает освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и быстро купирует эпизод ЗГ. Никакой общий анестетик не может быть использован, если в больнице не найдется 36 флаконов дантролена. Не будьте таким уверенным, считая, что ваша больница или хирургический центр располагает достаточным количеством дантролена. Те пациенты, которые никак не отреагировали на введение 10 мг/кг этого препарата, могут отреагировать на дозу 20 мг/кг. Если после введения 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило, то у пациента скорее всего не ЗГ. Дантролен всегда назначайте в достаточных количествах для того, чтобы купировать все клинические проявления ЗГ. Несоблюдение этого правила может вызвать рецидив приступа ЗГ.

3,5,7. Остановки сердца и аритмии на фоне ЗГ почти всегда вызваны гиперкалиемией и ацидозом, поскольку сердечная мышца напрямую не вовлечена в патологические процессы, происходящие при ЗГ. Активная терапия гиперкалиемии и ацидоза уменьшает выраженность аритмий. Если аритмии сохраняются, назначают стандартные антиаритмические препараты. Новокаинамид больше не считается препаратом выбора, как это было раньше. Во время острой фазы ЗГ для лечения аритмий может быть использован лидокаин. Если другие меры неэффективны, то для купирования аритмий гиперкалиемического генеза можно воспользоваться CaCl2. Следует избегать введения блокаторов кальциевых каналов, так как у принимающих дантролен пациентов они могут вызвать сердечно-сосудистый коллапс и гиперкалиемию.

6. Существенную помощь в проведении терапии при острой фазе ЗГ оказывает повторный газовый анализ образцов крови из центральных вен или из бедренной вены, по крайней мере эта методика не уступает по своей чувствительности другим, например исследованию содержания СО2 в артериальной крови и измерению рН.

9. Статистика такова, что среди мальчиков младшей возрастной группы остановки сердца после применения сукцинилхолина приводят к смертельному исходу с частотой шесть случаев в год. Остановка сердца происходит по причине гиперкалиемии, возникающей вслед за введением сукцинилхолина у пациентов с субклинически протекающей мышечной дистрофией. У таких пациентов все усилия должны быть направлены на снижение концентрации К+. Неясно, связаны ли вышеописанные реакции каким-либо образом со злокачественной гипертермией. Тем не менее, поскольку пациенты с мышечной дистрофией могут быть склонны к развитию ЗГ, им благоразумнее всего также назначать дантролен. Выраженность мышечной дистрофии хорошо коррелирует с количеством дистрофина, поэтому такой группе пациентов, помимо галотан-кофеинового теста на контрактильность, показано проведение биопсии мышц для оценки количества дистрофина.

D. "Горячая линия" по вопросам, связанным с лечением и оценкой состояния при ЗГ, работает 24 часа в сутки; здесь же можно получить консультацию семьям, в которых выявлена предрасположенность к ЗГ. Специальная анкета "Извращенные метаболические реакции при анестезии (AMRA)" позволяет занести полные точные данные о пациенте со ЗГ в компьютерную картотеку с тем, чтобы клиницисты смогли в дальнейшем воспользоваться ими. Пациенты должны иметь телефон и адрес неэкстренной службы при MHAUS для получения дальнейшей информации и консультаций.

Ведение предрасположенных к злокачественной гипертермии (ПЗГ) пациентов при плановых хирургических вмешательствах

Во многих случаях у самих пациентов или у членов их семей в анамнезе есть указания на определенные "проблемы" при проведении анестезии. Подробностей они обычно не знают. Некоторые иногда даже могут упомянуть термин "злокачественная гипертермия". Анестезиолог же сталкивается с проблемой возможной предрасположенности к ЗГ. Такие пациенты встречаются настолько часто, что на деле оказывается непрактичным откладывать выполнение хирургического вмешательства до получения результатов биопсии мышц. Анестезиологу следует выполнить следующие предупредительные меры: 1) получить консультацию по "горячей линии", если необходима какая-либо дополнительная информация по ведению пациента, 2) проинструктировать персонал в операционной, 3) проследить за тем, чтобы в операционной был заранее приготовлен "чистый" наркозный аппарат и имелся под рукой протокол ведения больных со ЗГ, 4) использовать только безопасные средства анестезии, 5) наладить мониторинг, 6) обеспечить безопасное пребывание пациента в палате пробуждения, и 7) приготовить запасное оборудование, если это необходимо.

Подготовка наркозного аппарата состоит в замене шланга подачи свежего газа, трубок циркуляционной системы и испарителей. Через систему вентиляции и систему цируляции необходимо пропустить чистый кислород со скоростью 10 л/мин в течение минимум 10 минут. Если шланг подачи свежего газа не может быть заменен, то кислород необходимо пропускать в течение минимум 20 минут. В качестве возможной альтернативы можно воспользоваться одноразовой системой цируляции газов; однако лично я считаю это неудобным. В подобной ситуации можно использовать контур Бейна или Мейплсона D, но не во время острой фазы ЗГ.

Триггерными препаратами при ЗГ являются сукцинилхолин, изофлюран, галотан, энфлюран, дезфлюран и севофлюран. Как показали исследования, барбитураты (например тиопентал) препятствовуют возникновению эпизодов ЗГ у животных, и считаются наиболее безопасными препаратами у пациентов с предрасположенностью к ЗГ. Другие препараты для внутривенной индукции (дроперидол, диазепам, мидазолам, этомидат, кетамин, пропофол), опиоиды, миорелаксанты (панкурониум, векурониум, атракуриум, пипекурониум, мивакуриум и доксакуриум), местные анестетики-эстеры и оксид азота признаны безопасными. Для снятия остаточных явлений нервно-мышечного блока без всякого опасения можно применять антихолинэстеразные препараты, атропин и гликопирролат. Амидные местные анестетики раньше относили к категории небезопасных. Тем не менее существует по крайней мере пять причин, опровергающих это мнение: 1) амидные МА не вызывают ЗГ у предрасположенных к этому заболеванию свиней, 2) на 300,000 проведенных в Швеции регионарных блокад с использованием амидных МА не было отмечено ни одного случая ЗГ, 3) эпидуральное введение амидных МА беременным пациенткам с ПЗГ в родах не вызвало никаких реакций, 4) при проведении биопсии мышц пациентам с ПЗГ пользуются амидными МА, и 5) в стоматологии широко используют лидокаин (с адреналином), случаев ЗГ при этом не отмечалось. Амидные МА не относятся к категории триггерных препаратов при ЗГ и безопасны при использовании у пациентов с предрасположенностью к ЗГ. Как было упомянуто ранее, амидные МА могут быть без опасений назначены для купирования аритмий во время острой фазы ЗГ. Среди других безопасных средств при ЗГ отметим катехоламины, препараты дигиталиса и кальций.

Целесообразность назначения дантролена всем пациентам с ПЗГ с целью рутинной профилактики ЗГ сейчас ставится под сомнение. Профилактическое назначение дантролена является разумной предупредительной мерой, поскольку этот препарат достаточно эффективен у людей, а умеренные проявления ЗГ возникают иногда даже при применении нетриггерных анестезиологических препаратов. Тем не менее дантролен может вызвать флебиты, сонливость, тошноту, рвоту и значительную слабость мышц у некоторых пациентов с поражением мышечной ткани. Его назначение может привести к послеродовой атонии матки; препарат потенциирует действие недеполяризующих миорелаксантов, проходит через плацентарный барьер и может вызвать депрессию плода. Совместное применение дантролена с верапамилом может вызвать гиперкалиемию и сердечно-сосудистый коллапс. Гиперкалиемия отмечается при одновременном назначении дантролена с дилтиаземом и метопрололом, что приводит к асистолии у свиней. Если анестезиолог не пользуется триггерными препаратами, то острая форма ЗГ никогда не развивается вне зависимости от того, был назначен дантролен или нет. Поэтому профилактическое применение дантролена показано только тем пациентам с ПЗГ, которые в анамнезе имеют указания на стресс-обусловленую форму ЗГ, а также пациентам с ПЗГ, имеющим другие сопутствующие заболевания, по причине которых они не смогут перенести даже умеренного гиперметаболического стресса (например при поражении коронарных или церебральных сосудов) или незначительной миоглобинурии (например при почечной недостаточности). Достаточная доза дантролена составляет 2.5 мг/кг, вводят ее внутривенно перед началом анестезии. Равнозначные концентрации в сыворотке крови достигаются при пероральном назначении дантролена в дозе 5 мг/кг/сут за 4 введения через 6 часов. Пероральный путь введения препарата менее выгоден, так как вызывает тошноту и сонливость.

Мониторинг пациентов с ПЗГ подразумевает использование применяемых в рутинной практике мониторов, рекомендованных Американским обществом анестезиологов, а также измерение центральной температуры. MHAUS рекомендует проводить измерение температуры всем пациентам, операцию которым проводят под общей анестезией. Вазоконстрикция сосудов кожи на начальных стадиях ЗГ может привести к погрешностям в измерении кожной температуры. Использование более инвазивных методов мониторинга проводится с учетом сопутствующих заболеваний пациента.

До сегодняшнего дня все пациенты с ПЗГ, у которых применялись нетриггерные препараты, вне зависимости от того, вводился ли им дантролен или нет, благополучно переносили все манипуляции в стационаре и выздоравливали при условии, если у них не возникало симптомов ЗГ во время операции и в течение первых 4 часов послеоперационного периода. Наша концепция состоит в проведении тщательного наблюдения за пациентом в палате пробуждения в течение первых 4 часов после наркоза, лишь после этого его можно перевести в общую палату или выписать домой. Наблюдене за пациентами с ПЗГ может осуществляться на базе специальных амбулаторных центров. Персонал в подобных амбулаторных центрах должен придерживаться вышеизложенных протоколов лечения ЗГ и иметь быстрый доступ к дантролену, необходимому лабораторному инструментарию и запасному реанимационному оборудованию.

Ведение пациенток с предрасположенностью к злокачественной гипертермии в акушерской практике

Хотя случаи смерти от ЗГ во время родов достаточно редки, они все же имеют место. Комбинация акушерской патологии с предрасположенностью к ЗГ таит в себе потенциальные проблемы как для маиери, так и для ребенка. Более драматическую ситуацию в родах представить себе трудно. Если эпизод ЗГ возник на почве стресса, значит, риск для пациента несомненно велик. Более того, большое количество операций кесарева сечения в экстренном порядке проводится с использованием триггерных препаратов. Профилактика дантроленом таит в себе определенные опасности для матери: она может привести к атонии матки, которая ведет к потере большого количества крови. Назначение матери дантролена с профилактической целью представляет угрозу и для плода, поскольку дантролен проникает через плаценту с коэффициентом мать:плод=1:0.7, и может вызвать депрессию новорожденного. На сегодняшний день ни одного отчетливого случая ЗГ у новорожденных зафиксировано не было.

Наиболее приемлемый протокол ведения пациенток с ПЗГ в родах включает в себя: 1) выполнение эпидуральной блокады с использованием местных анестетиков амидного или эстерного ряда в возможно более ранние сроки, 2) мониторинг температуры и частоты сердечных сокращений, 3) отказ от профилактики дантроленом, и 4) повторный газовый анализ артериальной и венозной крови из пупочных сосудов ребенка и центральных сосудистых стволов матери, измерение уровня креатинкиназы во время родоразрешения. По окончании родов мать и ребенок по показаниям могут быть переведены в обычные послеоперационные палаты. Анестезиолог должен быть готов выполнить в модифицированном виде быструю последовательную индукцию с использованием нетриггерных препаратов и большой дозы векурониума (0.25 мг/кг) пациентке, которой предстоит перенести операцию кесарева сечения в экстренном порядке. Используемые во время родоразрешения препараты (питоцин, тербуталин, и простагландины) признаны нетриггерными и безопасными у пациенток с ПЗГ.

Ведение пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии в стоматологии

Пациент с ПЗГ в стоматологии, особенно ребенок, также представляет большие проблемы для врача. В стоматологических кабинетах еще не было зафиксировано ни одного случая фульминантной формы ЗГ или смерти при проведении местной анестезии (с использованием адреналина или без него). Случаи смерти от злокачественной гипертермии имели место при проведении общей анестезии с использованием триггерных препаратов. В стоматологических учреждениях зафиксированы также случаи смертельного исхода при применении некорректных доз седативных препаратов и местных анестетиков или по причине недостаточного мониторинга. Поскольку большинство анестезиологов осуществляет седацию и мониторинг в стоматологических кабинетах достаточно корректно, то теоретически степень риска для пациентов с ПЗГ, получающих нетриггерные препараты, никак не отличается от степени риска для пациентов без ПЗГ.

Случаи злокачественной гипертермии у бодрствующих пациентов

Пациенты с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и члены их семей часто задают вопрос, может ли ЗГ возникнуть в состоянии бодрствования. Какие рекомендации должен давать врач по поводу влияния факторов стресса, физической нагрузки и возможных последствий теплового удара( Следует ли пациенту с недавно обнаруженной предрасположенностью к ЗГ отказаться от своего энергичного образа жизни, который был так привычен для него до того, как ему не был вынесен диагноз ПЗГ? Могут ли дети с ПЗГ поехать на лето в лагерь? Могут ли пациенты с ПЗГ служить в армии? Все эти вопросы вызывают большую озабоченность в семьях с ПЗГ по причине потенциальной возможности возникновения "ЗГ в состоянии бодрствования".

Хотя случаи ЗГ в состоянии бодрствования у пациентов с ПЗГ достаточно редки, тем не менее они иногда встречаются (11). Подобные случаи ЗГ у бодрствующих пациентов обычно возникают на фоне клинической картины теплового удара и могут привести к смертельному исходу. Клинические симптомы теплового удара подчас невозможно отличить от симптомов ЗГ. Нет никаких оснований полагать, что тепловой удар чаще поражает людей с ПЗГ, чем людей, у которых нет предрасположенности к ЗГ. В связи с этим просто невозможно определить, возник ли "приступ во время бодрствования" по причине ЗГ, или он никак не связан с ПЗГ, а является классическим проявлением теплового удара. В организме пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, которые испытывают действие такого стессорного фактора, как усиленная физическая нагрузка, вырабатывается такое же количество тепла, молочной кислоты и катехоламинов, как и у людей без ПЗГ (12). Поэтому пациентам с ПЗГ необходимо давать следующие рекомендации: 1) вести полноценный, активный образ жизни без каких-либо ограничений физической активности и трудовой деятельности на протяжении всего перида, пока нет никаких симптомов; 2) ограничивать активность следует лишь в случае возникновения симптомов гиперметаболизма во время бодрствования, причем таких, которые в корне отличаются от симптомов, появляющихся у людей без ПЗГ; и 3) убедите пациента в необходимости предпринять все возможные меры идентификации, которые бы позволили медицинским работникам сразу понять, с какой патологией они имеют дело (ношение специальных опознавательных браслетов или ярлыков).

Терапия больных с ригидностью жевательных мышц

Ригидность жевательных мышц (РЖМ), которая представляет собой контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина, является, по-видимому, самым дискутабельным клиническим сиптомом ЗГ. Ригидность жевательных мышц может быть первым симптомом ЗГ. В самом деле, пациенты с РЖМ чаще умирают от фульминантной формы ЗГ (13). Ригидность жевательных мышц чаще встречается у детей ((1 процент), причем в основном у тех, индукцию которым осуществляют путем подачи галотана через лицевую маску с последующим введением сукцинилхолина, чем у тех, индукцию которым проводят внутривенно. Ригидность жевательных мышц достигает максимума спустя несколько секунд после полной периферической релаксации мышц и окончания мышечных фасцикуляций. Обычно это совпадает по времени с моментом, когда анестезиолог приступает к проведению интубации. Тем не менне ригидность жевательных мышц обычно позволяет осуществлять ручную вентиляцию через лицевую маску. Часто возникает тахикардия и умеренный метаболический ацидоз. Аритмии сердечной деятельности встераются редко. Вопрос о наиболее приемлемых методах диагностики и лечения РЖМ вызывает много дискуссий. Споры эти возникают по причине отсутствия ясных диагностических приемов, позволяющих четко отличить РЖМ от недостаточного расслабления жевательных мышц при введении сукцинилхолина. Один из типов недостаточного расслабления жевательных мышц при введении сукцинилхолина состоит в том, что "челюсть становится одеревяневшей", что может быть зафиксировано специальным тракционным прибором (14). Подобная "одеревянелость" челюстей является вариантом нормы. Второй тип недостаточного расслабления жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина- это "неподатливость туго сжатых челюстей, мешающая выполнить интубацию" (15). Ретроспективными исследованиями было установлено, что такая "неподатливость челюстей" встречалась у 1.02% детей, получавших галотан и сукцинилхолин. У одиннадцати детей ингаляция галотана была продолжена. Один ребенок наблюдался с подозрением на ЗГ и был легко и успешно вылечен дантроленом. Третий тип недостаточного расслабления жевательных мышц после введения сукцинилхолина- это "невозможность открыть рот". Имевшие подобный признак пациенты в дальнейшем были направлены в специальный центр по проведению биопсии мышц на предмет ПЗГ и более чем у половины из них биопсия мышц выявила предрасположенность к ЗГ (16). Итак, были сгруппированы воедино три типа недостаточного расслабления жевательных мышц после введения сукцинилхолина (рисунок 1). Первый тип является вариантом "нормы", неподатливость челюстей при этом минимальна. Среди пациентов из этой обширной группы случаи ЗГ встречаются крайне редко. Второй тип обозначен как "неподатливость туго сжатых челюстей, мешающая выполнить интубацию". К этой группе отностится около 1% детей; сколько среди них угрожаемых по развитию ЗГ, остается неизвестным, но таких мало. Последний тип встречается очень редко и включает в себя тех пациентов, "рот которым открыть невозможно". Только этот тип можно отнести к истинной ригидности жевательных мышц. Половина всех детей (17) и четверть всех взрослых (18) из этой группы пациентов имеют предрасположенность к ЗГ. Недавно были определены относительные размеры каждой из трех вышеизложенных групп пациентов (19). У 96.7% всех детей, которые получали галотан и сукцинилхолин, релаксация жевательных мышц была полной, поэтому эта категория больных не была отнесена ни к одной из вышеупомянутых групп. У трех процентов детей была зафиксирована "одеревянелость" челюстей (группа 1), у 0.3 процента была обнаружена "неподатливость туго сжатых челюстей, мешающая выполнить интубацию" (группа 2), и ни у одного ребенка не было обнаружено истинной РЖМ (группа 3). Поэтому подавляющее число детей с недостаточной релаксацией жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина- это пациенты из первой группы и все они могут быть отнесены к категории "нормальных".

Как следует вести пациента с недостаточной релаксацией жевательной мускулатуры в ответ на введение сукцинилхолина? Rosenberg (20) советует подумать о риске возникновения ЗГ и прекратить проведение анестезии, ввести дантролен, провести тесты на предмет миолиза поперечно-полосатой мускулатуры и выполнить биопсию мышц. В противоположность этому Gronert (21) советует продолжать введение нетриггерных препаратов на фоне тщательного мониторинга за состоянием пациента, с обязательной биопсией мышц; Littleford (22) предлагает не отказываться от использования триггерных препаратов, если только не наступит ригидность в других группах мышц, причем тщательный мониторинг и биопсия мышечной ткани проводятся в обязательном порядке. Тактика, которая предусматривает продолжение введения триггерных препаратов, вызывает наибольшее количество споров. Нам кажется небезопасным вводить триггерные препараты при истинной РЖМ, так как РЖМ может быстро перерасти в ярко выраженный эпизод ЗГ. Специалисты по изучению синдрома злокачественной гипертермии должны четко определить, что они подразумевают под РЖМ, и разработать единый протокол ведения больных с этой патологией. Пока этого сделано не было, мы хотим предоставить вам наиболее приемлемый на наш взгляд протокол ведения пациентов с неполной релаксацией жевательных мышц после введения сукцинилхолина. Во-первых, если достаточная физическая сила рук анестезиолога позволяет полностью открыть рот пациента и ничто не мешает проведению интубации, то введение триггерных препаратов можно продолжить. Скорее всего, вы столкнулись с одним из типов "нормального" ответа на введение сукцинилхолина (группа 1). Во-вторых, если применение достаточной физической силы не позволяет полностью открыть рот пациенту, а интубацию провести затруднительно (группа 2), то анестезиолог должен насторожиться и подумать о вероятности ПЗГ. В этом случае введение триггерных препаратов прекращают, налаживают тщательный мониторинг, и только потом продолжают проведение анестезии. В-третьих, если рот пациента открыть не удается ("стальные челюсти"- группа 3), то это может свидетельствовать о начинающемся приступе ЗГ. Необходмимо немедленно прекратить проведение анестезии. Во втором и третьем случае в послеоперационном периоде следует проводить повторные измерения уровня креатинкиназы (КК) каждые 6 часов (4 раза), исследовать мочу на наличие миоглобина, форсировать проведение инфузионной терапии; в палате пробуждения пациент должен находиться не менее 4 часов. Если состояние пациентов из этих двух групп остается стабильным, наблюдение в специальных палатах продолжают еще 24 часа, врачи же дают своим больным и их родственникам разнообразные рекомендации и просят согласия на проведение биопсии мышц. Если уровень КК в послеоперационном периоде превышает 20,000 единиц, то с вероятностью более 80 процентов считают, что пациент предрасположен к ЗГ (23). К назначению дантролена приступают только тогда, когда становятся очевидными другие симптомы гиперметаболического криза, или в случае, когда состояние пациента прдолжает оставаться нестабильным, так как введение дантролена может исказить истинные значения КК в послеоперационном периоде в сторону уменьшения.

Диагностика предрасположенности к злокачественной гипертермии

Иногда представляется возможным выявить индивидуума с ПЗГ на основе данных анамнеза, в котором есть указания на случай ЗГ у данного пациента или у членов его семьи. К сожалению, другие данные анамнеза оказываются менее информативными. Недавно было показано, что у здоровых людей такие патологические состояния, как косоглазие, грыжа, кифосколиоз, судороги в мышцах и мышечная слабость встречаются не чаще, чем у пациентов с ПЗГ (24). Синдром внезапной смерти младенцев (СВСМ) никак не связан с предрасположенностью к ЗГ. Тем не менее некоторые мышечные заболевания, такие как поражение ядер миоцитов и, вероятно, мышечная дистрофия Дюшена, могут быть связаны с ПЗГ. В таблице 5 перечислена другая патология, которая ассоциируется со случаями ПЗГ. Недавно было показано, что "синдром хронической усталости яппи" [яппи- это состоятельные молодые люди из благополучных слоев общества (прим. перев.)] может быть связан с предрасположенностью к ЗГ, однако убедительных данных, доказывающих это, все-таки маловато (25). ПЗГ у людей наследуется по аутосомно-доминантному типу. Хотя ПЗГ может клинически ничем не обнаруживать себя даже в нескольких поколениях подряд, результаты мышечной биопсии всегда достоверны и позволяют выявить индивидуумов с предрасположенностью к ЗГ. Измерение уровня креатинкиназы является малодостоверным скрининг-тестом, когда его используют для выявления случаев ПЗГ применительно ко всей популяции; этот же лабораторный метод оказывается очень полезным при тестировании отдельных семей с ПЗГ. Последние исследования показали, что тесты на потребление кальция мышечной тканью, содержание АТФ в мышцах, истощение запасов АТФ в тромбоцитах, освобождение кальция из лимфоцитов, а также миофосфорилазный тест не имеют имеют никакой диагностической ценности в выявлении пациентов с ПЗГ, У некоторых пациентов с ПЗГ повышено соотношение неорганические фосфаты: АТФ, причем данный показатель может быть определен неинвазивным путем (ядерный магнитный резонанс- ЯМР) при помощи специального теста, проводимого на предплечье пациента при выполнении им физической нагрузки. Несмотря на то, что данное соотношение имеет определенную корреляцию с ПЗГ, метод этот все-таки недостаточно специфичен, хотя мы надеемся, что доработка некоторых моментов в будущем позволит говорить о данной методике как о имеющей хорошую диагностическую ценность. На сегодняшний день не существует ни одного неинвазивного теста, позволяющего четко диагностировать ПЗГ.

Жизнь пациентов с верифицированным диагнозом ПЗГ меняется драматическим образом. Они постоянно думают о своем здоровье, возникают проблемы со страхованием жизни, службой в армии и получением квалифицированной медицинской помощи. Они начинают придавать чрезмерное значение своему образу жизни и уровню физической активности. В связи с этим очень важно не допустить ошибки в диагнозе и не пренебрегать безопасными методами анестезии.

"Золотой стандарт" в диагностике ПЗГ включает в себя проведение галотан- кофеинового теста на разрыв мышечного волокна; этот метод подразумевает выполнение биопсии мышц и проводится в 40 учреждениях мира, причем 15 центров расположены непосредственно на территории Соединенных Штатов. Усилиями Европейского бюро по изучению ЗГ и Североамериканского общества по изучению злокачественной гипертермии проведена стандартизация условий проведения этого теста во всех центрах, где проводится биопсия, и были четко определены нормальные показатели (26). С этой целью было подвергнуто анализу более 1,000 контрольных проб мышечных волокон от 176 здоровых индивидуумов, причем были измерены те параметры растяжимости мышечного волокна, при которых происходит его разрыв у пациентов без ПЗГ (специфичность). Кроме того, были проанализированы 24 пробы мышечной ткани от лиц, клинически перенесших эпизод ЗГ, в попытке установить показатели растяжимости волокна, при которых происходит его разрыв у индивидуумов с ПЗГ (чувствительность). Тест проводят следующим образом: мышечное волокно помещают в раствор кофеина с концентрацией 2 ммоль, при этом в норме его разрыв происходит при прикладывании к волокну усилия в (0.2 г, при ПЗГ же разрыв происходит при усилии в >0.3 г; подобно этому при снижении концентрации галотана в окружающей мышечное волокно среде на 3% точка разрыва волокна падает с >0.7 г до >0.5 г. Вышеизложенное позволяет утверждать, что любое любое отклонение от заранее установленной "нормальной" точки разрыва делает тест на 100% чувствительным и на 78% специфичным (22% ошибчных результатов) (27). До настоящего времени ни у одного пациента, отнесенного по Североамериканским стандартам к категории не подверженных к ЗГ, клиническая манифестация ЗГ так и не состоялась даже при проведении анестезии с использованием триггерных препаратов. Одна южноафриканская лаборатория, специализирующаяся по проведению мышечной биопсии для диагностики ЗГ, объявила о четырех ошибочных результатах теста (что составляет 2.3 процента) при использовании Европейских стандартов и протокола (28). Условия проведения теста по Европейскому протоколу отличаются от условий, диктуемых Североамериканским протоколом, отличия состоят в следующем: 1) в окружающей мышечное волокно среде концентрацию галотана постепенно повышают (европейский протокол), а североамериканский протокол предусматривает поддержание постоянной концентрации галотана; и 2) показатели "патологического" ответа мышечного волокна на кофеин интерпретируются европейским протоколом немного по-другому. Несмотря на то, что ошибочные результаты при проведении теста встречаются достаточно редко, работа по улучшению качества конечных данных этого несомненно полезного метода должна быть продолжена.

Лечение злокачественного нейролептического синдрома

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) встречается у 1.5 процентов пациентов, которые получали нейролептики (например, галоперидол, тиотиксены и фенотиазины). Это состояние приводит к смертельному исходу примерно в 20% случаев. Симптомы медленно нарастают в течение 24-72 часов. У пациентов развивается состояние гиперметаболизма скелетных мышц, сходное с тем, которое имеет место при ЗГ. Первоначальные нарушения при ЗНС развиваются прежде всего на уровне допаминовых рецепторов центральной нервной системы. Несмотря на то, что большинство пациентов при ЗНС поддаются терапии дантроленом, между ЗНС и ЗГ нет ничего общего. У пациентов с синдромом злокачественной гипертермии введение нейролептиков не вызывает каких-либо патологических нарушений, а пациенты со ЗНС не склонны к развитию ЗГ.

Серотониновый синдром представляет собой еще одно состояние гиперметаболизма, которое по клиническим симптомам имеет сходство с ЗГ и ЗНС. Это состояние гиперметаболизма развивается в ответ на терапию препаратами, способными повысить уровень серотонина в центральной нервной системе (29). Данная группа препаратов [к которой относятся Prozac (флюоксетина гидрохлорид) и Zoloft] достаточно широко используется для лечения определенных типов депрессий. Чем чаще подобные препараты будут применяться, тем чаще мы будет сталкиваться с серотониновым синдромом. Гиперметаболическое состояние при серотониновом синдроме иногда поддается терапии дантроленом.

Использование дантролена в других целях

Дантролен является несильным миорелаксантом и прекрасным неспецифическим антипиретиком. В связи с этим снижение температуры после назначения дантролена еще не доказывает, что у пациента имеет место ЗГ. Дантролен является эффективным средством при терапии гиперметаболических состояний, которые сопровождают ЗГ, ЗНС, судорожный синдром, токсические реакции на введение L-аспаргиназы, мышечную ригидность при терапии амфотерицином В и передозировку ингибиторов МАО. Назначение дантролена может оказать благоприятное воздействие при остром миолизе поперечно-полосатой мускулатуры и делириозном треморе. Поэтому специалисты другого профиля вполне могут попросить анестезиолога применить свои знания по лечению гиперметаболических состояний.

Заключение

Хотя точная этиология ПЗГ все еще остается невыясненной, достоверно известно, что предрасположенность к ЗГ представляет собой полиэтиологичное генетическое заболевание. Поэтому выявить случаи ПЗГ методом быстрого генетического скрининг-тестирования представляется нереальным. На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в улучшении качества и достоверности галотан-кофеинового теста на разрыв мышечного волокна, метода, который позволяет диагностировать ПЗГ.

Мы надеемся, что в ближайшее время будут окончательно установлены механизм(ы) ПЗГ и заболевания, которые связаны с этой патологией.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика состояний, которые сопровождаются повышением ЕТСО2 более чем на 5 мм. рт. ст. от исходного значения

1. Снижение элиминации СО2 из организма (например, по причине снижения эффективной альвеолярной вентиляции)- потенциальные причины:

а. Углубление анестезии у пациентов на спонтанном дыхании

b. Наркозный аппарат- недостаточный поток свежего газа, рассоединение шлангов, утечка газов

с. Вентилятор- неправильный подбор параметров вентиляции, неисправности, снижение давления на вдохе, уменьшение значения легочно-торакального комплайнса у пациента при недостаточном дыхательном объеме

d. Дыхательный контур

1) Мейплсона- недостаточный поток свежего газа, утечка газов, рассоединение шлангов, обструкция

2) Циркуляционный- неисправности клапанов; проблемы с адсорбентом (истощение его запасов, образование туннелей, непрохождение газов через адсорбер); обструкция; утечка газов; рассоединение шлангов

е. Легкие пациента: обструкция верхних дыхательных путей (проблемы с эндотрахеальной трубкой, западение языка, инвагинация мягких тканей); однолегочная интубация; обильная секреция; РДСВ; аспирация; пневмоторакс; гемоторакс; отек легких

f. Другие причины- повышение тонуса мышц брюшного пресса; наложение ретракторов, что приводит к снижению растяжимости грудной клетки

2. Поступление в организм экзогенного СО2- лапароскопия

3. Повышенное образование СО2- (см. таблицу 2)

4. Погрешности в мониторинге- потенциальные причины: неисправный капнограф (накопление влаги в измеряющей колбе или в системе калибровки)

5. Злокачественная гипертермия

Таблица 2. Дифференциальная диагностика состояний, которые сопровождаются лихорадкой( и тахикардией

1. Большое количество покрывал или перегрев согревающего матраса

2. Сопутствующая патология: инфекция, тиреотоксикоз, феохромоцитома, несовершенный остеогенез, инфицирование инфузионных сред, трансфузионные осложнения

3. Патология ЦНС: поражение гипоталамуса (аноксия, отек, травматическое повреждение)

4. Реакции на введение препаратов- злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), серотониновый синдром; реакция на простагландин Е1, ингибиторы моноаминоксидазы, амфетамин, кокаин, трициклические антидепрессанты, атропин, гликопирролат, дроперидол,метоклопрамид (церукал), кетамин, синдром отмены леводопы

5. Погрешности в аппаратуре или ее неправильное использование: неисправность температурных датчиков, температура согревающего одеяла> 40(С, перегрев поступающих к пациенту газов

6. Злокачественная гипертермия

(Имеется ввиду подъем температуры более чем на 2(С за один час или на 1(F за 15 минут.

Таблица 3. Все необходимое для терапии пациентов с ЗГ*

Препарат	Оборудование	Прочее
Дантролен(36 флаконов) Декстроза 50%	Температурные датчики (центральные и периферические)	Катетеры различных размеров
Стерильная вода (1 литр) Маннитол 25%		Системы для переливания крови
Фуросемид	Назогастральные зонды	Шприцы, иголки, 6 литров охлажденного физиологиеского раствора
икарбонат натрия (12 амп) Стандартный набор антиаритмических средств

* эти данные являются составной частью протокола лечения ЗГ.

Таблица 4. Лечение злокачественной гипертермии( (Рекомендации MHAUS, 1993 год)

Терапия острого состояния

1) Немедленно прекратите введение всех триггерных препаратов. Проведите гипервентиляцию 100%-ным кислородом со скоростью 10 л/мин и более. Менять истему циркуляции и адсорбент нет необходимости.

2) Немедленно введите дантролен в дозе 2-3 мг/кг. Общая доза вместе с повторными введениями может составлять до 10 мг/кг и более.

3) Проведите коррекцию метаболического ацидоза. НСО3 1-2 мэкв/кг.

4) Охлаждайте пациента самым активным образом. С этой целью вводят охлажденный физиологический раствор по 15 мл/кг в течение 15 мин 3 раза внутривенно, проводят лаваж полостей тела холодными растворами, пользуются охлаждающими одеялами. Проводите измерение температуры в течение всего периода лечения.

5) Аритмии сердечной деятельности обычно исчезают по мере умешьшения ацидоза и гиперкалиемии.Если они сохраняются, воспользуйтесь стандартными антиаритмическими препаратами (за исключением блокаторов кальциевых каналов).

6) Проводите мониторинг ЕТСО2, газов из артериальной крови и из бедренной вены, К+, Са++, контролируйте коагуляционные тесты, фиксируйте скорость мочеотделения.

7) Гиперкалиемия. Ее корригируют гипервентиляцией, введением бикарбоната натрия, растворов глюкозы с инсулином (0.5 г/кг D50 + регулярное назначение инсулина в дозе 0.15 Ед/кг), СаСl2 2-5 мг/кг.

8) Мочеотделение поддерживайте на уровне >2 мл/кг/час.

9) Остановка сердца, встречающаяся иногда у мальчиков в возрастной группе до 9 лет после введения сукцинилхолина, может возникнуть на фоне субклинически текущей мышечной дистрофии по причине остро возникающей гиперкалиемии. В этом случае необходимо ввести СаСl2 вместе с другими препаратами, снижающими уровень калия.

Когда острая фаза миновала, необходимо:

А. Проводить наблюдение в блоке интенсивной терапии по меньшей мере 24 часа.

В. Продолжать вводить дантролен по 1.0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов. Дантролен в течение 24 часов может вводиться per os в дозе 1.0 мг/кг.

С. Продолжать мониторинг газов артериальной крови, уровня креатинкиназы, К+, Са++, миоглобина в сыворотке и моче, коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации. Постоянно проводите измерение температуры до ее стабилизации.

D. Пациент можит получить консультацию в MHAUS по телефону (203)847-0407. Заполните анкету "Извращенные метаболические реакции при анестезии (AMRA)", которую вы можете получить, позвонив по телефону (717)531-6936. Телефон "горячей линии" MHAUS по вопросом лечения ЗГ: (209)634-4917, работает 24 часа в сутки.

( Перепечатано с изменениями из "Emergency Therapy for Malignant Hyperthermia", MHAUS, 1993

Таблица 5. Заболевания, которые встречаются при ЗГ

Почти всегда связаны со ЗГ

Поражение ядер миоцитов

Вероятнее всего связаны со ЗГ

Мышечная дистрофия Дюшена

Синдром King-Denborough

Другие миопатии: синдром Schwartz-Jampel; врожденная мышечная дистрофия типа Fukuyama;

мышечная дистрофия Becker; периодический паралич; врожденная миотония

Cиндром дефицита аденозинтрифосфатазы в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриальная миопатия

Дефицит карнитин-пальмитиловой трансферазы

Имеют сходство со ЗГ

Синдром внезапной смерти младенцев; злокачественный нейролептический синдром; лимфомы; несовершенный остеогенез; заболевания, сопровождающиеся накоплением гликогена

( Brownell AKW. Malignant hyperthermia: Relationship to other diseases. Br J Anaesth 1988; 60:303-308.